Mechanisms of B-lymphomagenesis in the absence of APOBEC3 cytidine deaminase

APOBEC3 胞苷脱氨酶缺失时 B 淋巴瘤的发生机制

• 批准号: 22H02858
• 负责人: 宮澤 正顯
• 金额: $ 6.74万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02858/
• 关键词: APOBEC3; レトロウイルス; Bリンパ球; 腫瘍化; 宿主因子; 複製制限; Bリンパ腫; 胚中心; CD40L; 抗原受容体; 宿主遺伝子; 発症因子

一本鎖DNAを標的とするシチジンデアミナーゼAPOBEC3は、レトロウイルス複製制限因子として機能する。我々は免疫組織学的解析により、APOBEC3が胚中心B細胞に特異的に強発現していることを発見した。一方、APOBEC3欠損マウスを長期間飼育していると、ほぼ全例でB細胞リンパ腫を発症した。これは、胚中心細胞で高発現するAPOBEC3がB細胞の腫瘍化を抑制していることを示す。その機序としては、胚中心細胞で内在性レトロウイルスが発現し、リンパ腫発症の原因となるが、APOBEC3は内在性レトロウイルスの発現と複製を抑制しているものと考えることが出来る。この仮説を検証するため、先ずBリンパ球の増殖・分化とAPOBEC3発現との関係を切り分ける実験を行った。試験管内でCD40L刺激によりBリンパ球を胚中心細胞に分化させる系を用いると、抗原受容体からの刺激なしにAPOBEC3の発現が上昇した。一方、抗原受容体の架橋でBリンパ球は活性化したが、CD40Lによる刺激が無い条件下ではAPOBEC3の発現上昇はなかった。このことから、APOBEC3の発現は胚中心細胞の分化段階に特異的な現象であり、抗原受容体からの刺激とは無関係であると考えられた。一方、厳密なSPF条件下で飼育したAPOBEC3欠損C57BL/6マウスの長期観察では、Bリンパ腫の発症頻度はこれまでの観察よりも低かった。内在性レトロウイルスの発現は腸内細菌の影響を受けることが知られており、飼育環境によりリンパ腫発症頻度が大きく変わる原因の一つと考えられた。そこで、より制御の容易な条件でレトロウイルス複製制御とBリンパ腫発症の関係を解析するため、APOBEC3欠損マウス及びこれとCD4陽性T細胞欠損マウスを交配したものにフレンドヘルパーウイルスを感染させ、長期間経過観察する実験を進めている。

A lock of DNA を mark と す る シ チ ジ ン デ ア ミ ナ ー ゼ APOBEC3 は, レ ト ロ ウ イ ル ス replication system limit factor と し て function す る. I 々 は immune histologic analysis に よ り, APOBEC3 が germinal center B cell に strong specific に 発 now し て い る こ と を 発 see し た. Party, APOBEC3 owe damage マ ウ ス を between long-term breeding し て い る と, ほ ぼ all cases で B cells リ ン パ swollen を 発 disease し た. こ れ は, germinal center cell high 発 で す now る APOBEC3 の swollen sores change を が B cells inhibit し て い る こ と を す. そ の machine sequence と し て は, germinal center cell で internality レ ト ロ ウ イ ル ス が 発 し, リ ン パ swollen 発 disease の reason と な る が, APOBEC3 は internality レ ト ロ ウ イ ル ス の 発 と now copy を inhibit し て い る も の と exam え る こ と が る. Said こ の 仮 を 検 card す る た め, first ず B リ ン パ ball の raised colonization, differentiation と APOBEC3 発 now と の masato is cut を り points け る be 験 を line っ た. Test tube で CD40L stimulus に よ り B リ ン パ ball を germinal center cells に さ せ を る department with い る と, antigen let body か ら の stimulus な し に APOBEC3 の 発 now rising が し た. One party, the antigen, and the capacity of body の bridging で B リ ン パ ball は activeness し た が, CD40L に よ る stimulus が under the condition of no い で は APOBEC3 の 発 now rising は な か っ た. こ の こ と か ら, APOBEC3 の 発 now は germinal center cells の Duan Jie に specific な phenomenon で あ り, antigen let body か ら の stimulus と は no masato is で あ る と exam え ら れ た. Under the condition of one party, 厳 な SPF で rearing し た APOBEC3 owe damage of C57BL / 6 マ ウ ス の long-term 観 examine で は, B リ ン パ swollen の 発 disease frequency は こ れ ま で の 観 examine よ り も low か っ た. Internality レ ト ロ ウ イ ル ス の 発 now は intestinal bacteria の を by け る こ と が know ら れ て お り, feeding and breeding environment に よ り リ ン パ swollen 発 disease frequency が big き く - わ る reason の つ と exam え ら れ た. そ こ で, よ り suppression の easy な conditions で レ ト ロ ウ イ ル ス duplicate suppression と B リ ン パ swollen 発 disease の masato is を parsing す る た め, APOBEC3 owe damage マ ウ ス and び こ れ と positive CD4 T cells less damage マ ウ ス を mating し た も の に フ レ ン ド ヘ ル パ ー ウ イ ル ス を infection さ せ, between long-term 経 観 examine す る be 験 を into め て い る.

项目成果

Protective immune responses to Friend retrovirus infection: What we know and what we do not know.

对 Friend 逆转录病毒感染的保护性免疫反应：我们所知道的和我们不知道的。

• 发表时间: 2022
• 作者: Masaaki Miyazawa;Chihiro Motozono;Shigeki Kato;and Sachiyo Tsuji-Kawahara
• 通讯作者: and Sachiyo Tsuji-Kawahara

Anti-prion activity of cellulose ether is impaired in mice lacking pre T-cell antigen receptor α, T-cell receptor δ, or lytic granule function

在缺乏前 T 细胞抗原受体 α、T 细胞受体 δ 或裂解颗粒功能的小鼠中，纤维素醚的抗朊病毒活性受损

• DOI: 10.1016/j.intimp.2022.108672
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Immunopharmacology
• 影响因子: 5.6
• 作者: Teruya Kenta;Oguma Ayumi;Takahashi Satoko;Watanabe-Matsui Miki;Tsuji-Kawahara Sachiyo;Miyazawa Masaaki;Doh-ura Katsumi
• 通讯作者: Doh-ura Katsumi

新型コロナワクチン職域接種における副反応の検討～アンケート調査による～

检查工作场所接种新型冠状病毒疫苗的副作用〜基于问卷调查〜

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤本美香;肥田仁一;杉本圭相;宮澤正顯;東田有智
• 通讯作者: 東田有智

DOCK8-expressing T follicular helper cells newly generated beyond self-organized criticality cause systemic lupus erythematosus (SLE)

新产生的表达 DOCK8 的滤泡辅助 T 细胞超出自组织临界状态，导致系统性红斑狼疮 (SLE)

• 发表时间: 2022
• 作者: Shunichi Shiozawa;Ken Tsumiyama;Yumi Miyazaki;Kenichi Uto;Keiichi Sakurai;Takahiko Horiuchi;Tsukasa Matsubara;Takashi Yamane;Yohei Mukai;Takuji Enya;Masaaki Miyazawa;Kazuko Shiozawa
• 通讯作者: Kazuko Shiozawa

Distinctive high expression of antiretroviral APOBEC3 protein in germinal center B cells

生发中心 B 细胞中抗逆转录病毒 APOBEC3 蛋白的独特高表达

• 发表时间: 2022
• 作者: Shota Tsukimoto;Sachiyo Tsuji-Kawahara;Takuji Enya;Yoshiyuki Hakata;Tetsuo Tsukamoto;Masaaki Miyazawa
• 通讯作者: Masaaki Miyazawa