Mechanisms of B-lymphomagenesis in the absence of APOBEC3 cytidine deaminase

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一本鎖DNAを標的とするシチジンデアミナーゼAPOBEC3は、レトロウイルス複製制限因子として機能する。我々は免疫組織学的解析により、APOBEC3が胚中心B細胞に特異的に強発現していることを発見した。一方、APOBEC3欠損マウスを長期間飼育していると、ほぼ全例でB細胞リンパ腫を発症した。これは、胚中心細胞で高発現するAPOBEC3がB細胞の腫瘍化を抑制していることを示す。その機序としては、胚中心細胞で内在性レトロウイルスが発現し、リンパ腫発症の原因となるが、APOBEC3は内在性レトロウイルスの発現と複製を抑制しているものと考えることが出来る。この仮説を検証するため、先ずBリンパ球の増殖・分化とAPOBEC3発現との関係を切り分ける実験を行った。試験管内でCD40L刺激によりBリンパ球を胚中心細胞に分化させる系を用いると、抗原受容体からの刺激なしにAPOBEC3の発現が上昇した。一方、抗原受容体の架橋でBリンパ球は活性化したが、CD40Lによる刺激が無い条件下ではAPOBEC3の発現上昇はなかった。このことから、APOBEC3の発現は胚中心細胞の分化段階に特異的な現象であり、抗原受容体からの刺激とは無関係であると考えられた。一方、厳密なSPF条件下で飼育したAPOBEC3欠損C57BL/6マウスの長期観察では、Bリンパ腫の発症頻度はこれまでの観察よりも低かった。内在性レトロウイルスの発現は腸内細菌の影響を受けることが知られており、飼育環境によりリンパ腫発症頻度が大きく変わる原因の一つと考えられた。そこで、より制御の容易な条件でレトロウイルス複製制御とBリンパ腫発症の関係を解析するため、APOBEC3欠損マウス及びこれとCD4陽性T細胞欠損マウスを交配したものにフレンドヘルパーウイルスを感染させ、長期間経過観察する実験を進めている。