Elucidation of the molecular basis of crosstalk between metabolism and inflammation in vascular endothelial cell activation

サイトカインストームは重症新型コロナウイルス感染症、敗血症や重篤な熱傷、外傷などによりひき起こされる、極めて致死性の高い全身性の炎症であり、現在のところ確立された治療法はない。申請者は、血管内皮細胞においてIL-6受容体シグナルが炎症性サイトカイン産生のサーキットの形成だけでなく、PAI-1の産生に関わる凝固カスケードを活性化することを明らかにした。組織損傷や感染によって血管内皮細胞に炎症が生じると、凝固因子の発現が増加し、血栓形成を強力に誘導する。この様な血管内恒常性の破綻は全身性炎症反応の重症化に大きく関与する。しかし、何故血管内皮細胞の傷害で凝固と炎症のカスケードが誘導されるのかについては未だに不明である。本研究では、IL-6受容体シグナルにより誘導されるヒストン脱メチル化酵素であるJmjd1A因子に着目して「血管内皮細胞における代謝と炎症のクロストークの分子基盤の解明」を目指す。当研究の目的を達成するため、１年目には1)HIF1A-Jmjd1Aが血管内皮細胞における凝固・炎症反応制御機構の解明、2) HIF1Aによる血管内皮細胞のグルコーズ代謝制御機構の解明に関する研究を実施した。

サイトカインストームは重症新型コロナウイルス感染症、敗血症や重篤な熱傷、外傷などによりひき起こされる、極めて致死性の高い全身性の炎症であり、現在のところ確立された治療法はない。申請者は、血管内皮細胞においてIL-6受容体シグナルが炎症性サイトカイン産生のサーキットの形成だけでなく、PAI-1の産生に関わる凝固カスケードを活性化することを明らかにした。組織損傷や感染によって血管内皮細胞に炎症が生じると、凝固因子の発現が増加し、血栓形成を強力に誘導する。この様な血管内恒常性の破綻は全身性炎症反応の重症化に大きく関与する。しかし、何故血管内皮細胞の傷害で凝固と炎症のカスケードが誘導されるのかについては未だに不明である。本研究では、IL-6受容体シグナルにより誘導されるヒストン脱メチル化酵素であるJmjd1A因子に着目して「血管内皮細胞における代謝と炎症のクロストークの分子基盤の解明」を目指す。当研究の目的を達成するため、１年目には1)HIF1A-Jmjd1Aが血管内皮細胞における凝固・炎症反応制御機構の解明、2) HIF1Aによる血管内皮細胞のグルコーズ代謝制御機構の解明に関する研究を実施した。