セマフォリン分子　Ｓｅｍａ７Ａの腸管炎症制御作用の解析

消化管は栄養素の消化吸収機能のみならず免疫機能も有する組織である。常に外来抗原である食物と接することから、消化管組織における免疫反応は厳密に制御されていなければならない。消化管における免疫制御の破綻は炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病)の発症につながる。消化管における免疫応答制御に関与する細胞として、近年、腸管マクロファージが注目されつつある。腸管マクロファージは過剰な免疫応答の抑制において中枢的役割を果たしており、その制御の破綻は腸内細菌に対して過剰な免疫反応を惹起し、炎症性腸疾患のような慢性炎症の引き金となる。しかしながら、この腸管マクロファージの制御メカニズムはまだ明らかになっていない。申請者はSema7Aは腸管上皮細胞の基底膜に特異的に高発現し、腸管粘膜固有層に常在する調節性マクロファージとの相互作用する際に、炎症性マクロファージとの異なる受容体であるαβインテグリンを介して、その下流のシグナルを活性化し、マクロファージに免疫抑制性サイトカインであるIL-10の分泌を誘導することを明らかにした。さらにSema7A欠損マウスの解析から、Sema7Aを介したマクロファージによるIL-10産生が腸管免疫恒常性維持に重要な役割を担うことが明らかとなった。これらの結果は、マクロファージのサブセットによってSema7Aの受容体の発現パタンが異なり、特に、腸管免疫システムにおいてのSema7Aは炎症抑制性機能を持ち、Inflammatory Bowel Diseaseなど難治療性腸疾患の治療に向けた分子標的候補となる可能性を示唆している。

消化管は栄養素の消化吸収機能のみならず免疫機能も有する組織である。常に外来抗原である食物と接することから、消化管組織における免疫反応は厳密に制御されていなければならない。消化管における免疫制御の破綻は炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病)の発症につながる。消化管における免疫応答制御に関与する細胞として、近年、腸管マクロファージが注目されつつある。腸管マクロファージは過剰な免疫応答の抑制において中枢的役割を果たしており、その制御の破綻は腸内細菌に対して過剰な免疫反応を惹起し、炎症性腸疾患のような慢性炎症の引き金となる。しかしながら、この腸管マクロファージの制御メカニズムはまだ明らかになっていない。申請者はSema7Aは腸管上皮細胞の基底膜に特異的に高発現し、腸管粘膜固有層に常在する調節性マクロファージとの相互作用する際に、炎症性マクロファージとの異なる受容体であるαβインテグリンを介して、その下流のシグナルを活性化し、マクロファージに免疫抑制性サイトカインであるIL-10の分泌を誘導することを明らかにした。さらにSema7A欠損マウスの解析から、Sema7Aを介したマクロファージによるIL-10産生が腸管免疫恒常性維持に重要な役割を担うことが明らかとなった。これらの結果は、マクロファージのサブセットによってSema7Aの受容体の発現パタンが異なり、特に、腸管免疫システムにおいてのSema7Aは炎症抑制性機能を持ち、Inflammatory Bowel Diseaseなど難治療性腸疾患の治療に向けた分子標的候補となる可能性を示唆している。