Landscape of humoral immune system in patients with mature T-cell neoplasms, and its clinical application

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成人T細胞白血病リンパ腫 (ATL) は、著しい免疫不全を臨床的特徴とする。そのメカニズムについては、様々な報告があるが、B細胞免疫応答機構についてはほとんど知られていない。我々は、CCR4抗体、モガムリズマブ治療を受けた患者において、モガムリズマブ治療前の、PBMC中B細胞比率が、治療後の生命予後を規定することを見出した。この所見は、ATL患者におけるB細胞免疫応答の重要性を示唆するものであり、本研究の端緒となった。初めに、MIMOGA study に登録された患者の治療前PBMC由来のRNAを用い、IgG重鎖遺伝子を非バイアス増幅し、相補鎖決定領域 (CDR)3 の塩基配列を決定し、IgG B 細胞のレパトアを評価した。結果　ATLでは、健常人に比較して有意にIgG B細胞のレパトア多様性が乏しく、この多様性の程度は、モガムリズマブ治療後の生命予後を規定する因子であった。前述のPBMC中B細胞比率が、B細胞免疫応答の”量”を反映するとすれば、このIgG B 細胞のレパトア多様性は“質”を反映すると言えるであろう。この知見を基盤として、我々は、免疫グロブリンクラススイッチ組み換え (CSR)　解析に移行した。IgGには4つのサブクラスがあり、IgG3→IgG1→IgG2→IgG4　の順に、IgG重鎖遺伝子の配置によって規定される不可逆なクラススイッチが生じる。IgG3/1/2/4 各サブクラスには、それぞれに免疫学的役割があり、適正なクラススイッチは、B細胞免疫応答の重要な構成要素の1つである。我々は、このIgGクラススイッチの程度を”%CSR”という独自の指標で数値化し、ATL患者では、健常人に比較して有意に“IgG %CSR”が低下していることを明らかにした。そして、この ”IgG %CSR”は、モガムリズマブ治療後の予後を規定する因子であることを明らかにした。