制御性T細胞に発現するCCR4を分子標的とした新規免疫療法及び臨床応用

针对调节性T细胞表达的CCR4的新型免疫疗法及临床应用

• 批准号: 18790661
• 负责人: 石田 高司
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790661/
• 关键词: CCR4; 制御性T細胞; Hodgkinリンパ腫; 成人T細胞性白血病; リンパ腫; 抗体療法

前年度明らかにした,『成人T細胞性白血病リンパ腫(ATLL)において血清のIL-5が独立した有意な予後不良因子である』事実に基づき,IL-5のターゲット細胞である好酸球とATLLの病態について詳細に検討した。結果,末梢血の好酸球数高値は,ATLLにおいて有意な予後不良因子になり得ることを明らかにした。(Leuk Res.)次にCCR4を発現する代表的な腫瘍であるATLL細胞の免疫機能を詳細に解析した。申請者は健常リンパ球において,制御性T細胞は主にCD4陽性CD25強陽性CCR4陽性分画に存在することを明らかにするとともに,ATLL細胞は制御性T細胞のマスター遺伝子であるFOXP3を発現することを明らかにしてきた。今回,複数のATLL患者から得られた末梢血単核球をCD4陽性腫瘍細胞分画(ATLL細胞分画),CD4陽性非腫瘍細胞分画,抗原提示細胞分画に分離した。CD4陽性非腫瘍細胞分画を,ATLL細胞分画と共培養し,自己抗原提示細胞存在下で抗CD3抗体によりT細胞受容体刺激を加えた。結果,一部のATLL患者において,CD4陽性非腫瘍細胞分画細胞の自己の抗原提示細胞存在下でのT細胞受容体刺激に対する増殖能IFN-ロ産性能が、自己ATLL細胞分画との共培養により抑制された。すなわち一部のATLL正細胞はCD4^+CD25^+制御性T細胞としての機能を有することが明らかになったのである(Int J Cancer)。また,フコース除去キメラ型抗CCR4抗体は皮膚T細胞性リンパ腫に対し有効であることを示し,さらにこの抗腫瘍効果はインターフェロンなどのサイトカインで増強可能であることを示した(Clin Cancer Res.)。上記の基礎的研究と同時に,CCR4陽性末梢性T細胞性リンパ腫患者を対象としたフコース除去ヒト化抗CCR4抗体(KW-0761)の第I相臨床試験(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00355472)を着実に推し進めた。また,抗CCR4抗体による制御性T細胞の制御実験は,NOG mouseを用いた疾患モデルを作成中である。

In the past year,"Adult T-cell leukemia (ATLL) serum IL-5 has become independent and intentionally undesirable factors." In fact,IL-5 has been investigated in detail in the pathogenesis of ATLL. As a result, the number of good acid globules in peripheral blood was high, and ATLL was not intentional. (Leuk Res.) CCR4 expression represents the immune function of ATLL cells. The applicant is healthy, and the regulatory T cells are CD4 positive, CD25 positive, CCR4 positive, and ATLL cells are FOXP3 positive. Today, a number of ATLL patients have been isolated from peripheral blood mononuclear cells and CD4 positive tumor cells (ATLL cells), CD4 positive non-tumor cells, and antigen prompt cells. CD4-positive non-tumor cells were isolated and co-cultured with ATLL cells. Anti-CD3 antibodies were detected in the presence of ATLL cells. Results: In some patients with ATLL, CD4-positive non-tumor cells were isolated and their own antigens were suggested to inhibit the proliferation of T cells stimulated by volume and IFN-2 production in co-culture with ATLL cells. Some ATLL positive cells are CD4^+CD25^+ regulatory T cells that function in different ways (Int J Cancer). The anti-CCR4 antibody, which is a type of anti-CCR4 antibody, has the potential to enhance the activity of T cell sex in skin (Clin Cancer Res.). In parallel with the above basic research, the phase I clinical trial (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00355472) for CCR4-positive peripheral T cell leukemia patients was developed to eliminate the presence of anti-CCR4 antibodies (KW-0761). The anti-CCR4 antibody was used to control T cells, and NOG mouse was used to control the disease.

项目成果

抗CCR4抗体 べンチからべッドサイドへ

抗 CCR4 抗体从实验室到临床

• 发表时间: 2006
• 期刊: 医学のあゆみ 219
• 作者: 石田高司;上田龍三
• 通讯作者: 上田龍三

Clinical significance of a blood eosinophilia in adult T-cell leukemia/lymphoma: a blood eosinophilia is a significant unfavorable prognostic factor.

• DOI: 10.1016/j.leukres.2006.10.017
• 发表时间: 2007-07
• 期刊: Leukemia research
• 影响因子: 2.7
• 作者: A. Utsunomiya;T. Ishida;A. Inagaki;T. Ishii;H. Yano;H. Komatsu;S. Iida;Kentarou Yonekura;S. Takeuchi;Y. Takatsuka;R. Ueda