制御性T細胞に発現するCCR4を分子標的とした新規免疫療法及び臨床応用

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前年度明らかにした,『成人T細胞性白血病リンパ腫(ATLL)において血清のIL-5が独立した有意な予後不良因子である』事実に基づき,IL-5のターゲット細胞である好酸球とATLLの病態について詳細に検討した。結果,末梢血の好酸球数高値は,ATLLにおいて有意な予後不良因子になり得ることを明らかにした。(Leuk Res.)次にCCR4を発現する代表的な腫瘍であるATLL細胞の免疫機能を詳細に解析した。申請者は健常リンパ球において,制御性T細胞は主にCD4陽性CD25強陽性CCR4陽性分画に存在することを明らかにするとともに,ATLL細胞は制御性T細胞のマスター遺伝子であるFOXP3を発現することを明らかにしてきた。今回,複数のATLL患者から得られた末梢血単核球をCD4陽性腫瘍細胞分画(ATLL細胞分画),CD4陽性非腫瘍細胞分画,抗原提示細胞分画に分離した。CD4陽性非腫瘍細胞分画を,ATLL細胞分画と共培養し,自己抗原提示細胞存在下で抗CD3抗体によりT細胞受容体刺激を加えた。結果,一部のATLL患者において,CD4陽性非腫瘍細胞分画細胞の自己の抗原提示細胞存在下でのT細胞受容体刺激に対する増殖能IFN-ロ産性能が、自己ATLL細胞分画との共培養により抑制された。すなわち一部のATLL正細胞はCD4^+CD25^+制御性T細胞としての機能を有することが明らかになったのである(Int J Cancer)。また,フコース除去キメラ型抗CCR4抗体は皮膚T細胞性リンパ腫に対し有効であることを示し,さらにこの抗腫瘍効果はインターフェロンなどのサイトカインで増強可能であることを示した(Clin Cancer Res.)。上記の基礎的研究と同時に,CCR4陽性末梢性T細胞性リンパ腫患者を対象としたフコース除去ヒト化抗CCR4抗体(KW-0761)の第I相臨床試験(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00355472)を着実に推し進めた。また,抗CCR4抗体による制御性T細胞の制御実験は,NOG mouseを用いた疾患モデルを作成中である。