オリゴマーを標的とするシヌクレイノパチーの新規治療法開発

开发针对寡聚物的突触核蛋白病新疗法

• 批准号: 22H02948
• 负责人: 若林 孝一
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02948/
• 关键词: シヌクレイノパチー; オートファジー; モデル動物; レビー小体病; 多系統萎縮症; αシヌクレイン; オリゴマー; パーキンソン病

多系統萎縮症（MSA）では最大37％が認知機能障害を呈する。そこで我々が開発した任意の時期にオリゴデンドログリアにαシヌクレインを発現するMSAモデルマウスとヒトMSA剖検脳を用い、記憶障害の成因について検討した。MSAマウス海馬において、αシヌクレイン発現前、発現1週および4週後の神経細胞質内封入体（NCI）の数を計測した。次に、発現5週後のMSAマウスと正常対照の記憶をobject location testで比較検討した。また、MSAマウスおよびヒトMSA剖検脳に蓄積しているαシヌクレインの性状をproximity ligation assayおよびfilter trap assayで評価した。さらに、MSAマウス海馬を生化学的および電気生理学的に検討した。MSAマウス海馬ではNCIが経時的に増加し、正常対照に比較して記憶障害を伴った。さらに、正常対照に比してMSAでは、αシヌクレインオリゴマー量が有意に増加していた。一方、神経細胞のスパインは有意に減少、長期増強も減弱していた。さらに、ヒトMSA剖検脳を用いた検討では、記憶障害を有するMSA患者では有さないMSA患者に比べ、海馬においてオリゴマーが有意に増加した。ヒトMSA側頭葉でも同様の所見を認めた。さらに、Late-onset MSAにおけるAlzheimer病変の合併は通常のMSAや正常対照群と差がないことを英国Queen Square Brain Bankの171剖検例を用い示した。今回の結果は、海馬におけるオリゴマーの蓄積がMSAの記憶障害に深く関わることを示唆する。この結果を踏まえ、MSAモデルマウス脳におけるオリゴマーの軽減、除去を目的に経鼻投与の実験を進めている。

Multiple system atrophy (MSA) is a cognitive impairment disorder that occurs in up to 37 percent of patients. In addition, we can also explore the causes of memory impairment in MSA. The number of neuronal cytoplasmic inclusions (NCI) was measured before, 1 week after and 4 weeks after the onset of MSA. Next, MSA 5 weeks after the occurrence of normal contrast memory object location test was compared The proximity assay and filter trap assay are used to evaluate the properties of the product. In addition, MSA can also be used for biochemical and electrophysiological studies of hippocampus. MSA is a memory impairment associated with increased NCI exposure compared to normal exposure. In addition, the MSA has increased the amount of radiation it receives. On the one hand, the number of neurons in the brain is intentionally reduced, and the long-term increase is weakened. In MSA patients, memory impairment was found in the hippocampus, which was intentionally increased. The first part of MSA is the same as the first part. Alzheimer-onset MSA is a typical case study of 171 sections of Queen's Brain Bank. The results of this study are: hippocampus, memory impairment, etc. The result is that the MSA can reduce, eliminate and improve the quality of the products.

项目成果

Phosphorylation of Tau at Threonine 231 in Patients With Multiple System Atrophy and in a Mouse Model

多系统萎缩患者和小鼠模型中 Tau 苏氨酸 231 的磷酸化

• DOI: 10.1093/jnen/nlac082
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology
• 作者: Tanaka Makoto T;Tanji Kunikazu;Miki Yasuo;Ozaki Taku;Mori Fumiaki;Hayashi Hideki;Kakita Akiyoshi;Wakabayashi Koichi
• 通讯作者: Wakabayashi Koichi

トランスジェニック非ヒト動物、発光検出方法、補助剤のスクリーニング方法及び医薬のスクリーニング方法

转基因非人动物、发光检测方法、辅助剂筛选方法以及药物筛选方法

• 发表时间: 2022

Alzheimer's disease pathology concomitant with memory impairment in late‐onset multiple system atrophy

晚发性多系统萎缩中阿尔茨海默氏病病理学伴随记忆障碍

• DOI: 10.1111/nan.12878
• 发表时间: 2023
• 期刊: Neuropathology and Applied Neurobiology
• 影响因子: 5
• 作者: Miki Yasuo;Bettencourt Conceicao;Jaunmuktane Zane;Holton Janice L.;Warner Thomas T.;Wakabayashi Koichi
• 通讯作者: Wakabayashi Koichi

The pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy

多系统萎缩记忆障碍的病理基础

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasuo Miki;Kunikazu Tanji;Mari Tada;Fumiaki Mori;Helen Ling;Akiyoshi Kakita;Janice L Holton;Thomas T Warner;Koichi Wakabayashi
• 通讯作者: Koichi Wakabayashi

University College London(英国)

伦敦大学学院（英国）