オリゴマーを標的とするシヌクレイノパチーの新規治療法開発

多系統萎縮症（MSA）では最大37％が認知機能障害を呈する。そこで我々が開発した任意の時期にオリゴデンドログリアにαシヌクレインを発現するMSAモデルマウスとヒトMSA剖検脳を用い、記憶障害の成因について検討した。MSAマウス海馬において、αシヌクレイン発現前、発現1週および4週後の神経細胞質内封入体（NCI）の数を計測した。次に、発現5週後のMSAマウスと正常対照の記憶をobject location testで比較検討した。また、MSAマウスおよびヒトMSA剖検脳に蓄積しているαシヌクレインの性状をproximity ligation assayおよびfilter trap assayで評価した。さらに、MSAマウス海馬を生化学的および電気生理学的に検討した。MSAマウス海馬ではNCIが経時的に増加し、正常対照に比較して記憶障害を伴った。さらに、正常対照に比してMSAでは、αシヌクレインオリゴマー量が有意に増加していた。一方、神経細胞のスパインは有意に減少、長期増強も減弱していた。さらに、ヒトMSA剖検脳を用いた検討では、記憶障害を有するMSA患者では有さないMSA患者に比べ、海馬においてオリゴマーが有意に増加した。ヒトMSA側頭葉でも同様の所見を認めた。さらに、Late-onset MSAにおけるAlzheimer病変の合併は通常のMSAや正常対照群と差がないことを英国Queen Square Brain Bankの171剖検例を用い示した。今回の結果は、海馬におけるオリゴマーの蓄積がMSAの記憶障害に深く関わることを示唆する。この結果を踏まえ、MSAモデルマウス脳におけるオリゴマーの軽減、除去を目的に経鼻投与の実験を進めている。

多系統萎縮症（MSA）では最大37％が認知機能障害を呈する。そこで我々が開発した任意の時期にオリゴデンドログリアにαシヌクレインを発現するMSAモデルマウスとヒトMSA剖検脳を用い、記憶障害の成因について検討した。MSAマウス海馬において、αシヌクレイン発現前、発現1週および4週後の神経細胞質内封入体（NCI）の数を計測した。次に、発現5週後のMSAマウスと正常対照の記憶をobject location testで比較検討した。また、MSAマウスおよびヒトMSA剖検脳に蓄積しているαシヌクレインの性状をproximity ligation assayおよびfilter trap assayで評価した。さらに、MSAマウス海馬を生化学的および電気生理学的に検討した。MSAマウス海馬ではNCIが経時的に増加し、正常対照に比較して記憶障害を伴った。さらに、正常対照に比してMSAでは、αシヌクレインオリゴマー量が有意に増加していた。一方、神経細胞のスパインは有意に減少、長期増強も減弱していた。さらに、ヒトMSA剖検脳を用いた検討では、記憶障害を有するMSA患者では有さないMSA患者に比べ、海馬においてオリゴマーが有意に増加した。ヒトMSA側頭葉でも同様の所見を認めた。さらに、Late-onset MSAにおけるAlzheimer病変の合併は通常のMSAや正常対照群と差がないことを英国Queen Square Brain Bankの171剖検例を用い示した。今回の結果は、海馬におけるオリゴマーの蓄積がMSAの記憶障害に深く関わることを示唆する。この結果を踏まえ、MSAモデルマウス脳におけるオリゴマーの軽減、除去を目的に経鼻投与の実験を進めている。