神経血管ユニットを構成するグリア終足分子のアルツハイマー病病理形成における役割

构成神经血管单元的神经胶质末荚分子在阿尔茨海默病发病机制中的作用

• 批准号: 22H02963
• 负责人: 関谷 倫子
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02963/
• 关键词: アルツハイマー病; グリア細胞; ショウジョウバエ; マウスモデル; 神経血管ユニット

Aβ病理モデルマウスを用いた検討から，神経血管ユニットの形成に関わるアストロサイトの終足に発現する分子群が，モデルマウスの脳内で局在変化し，Aβ斑の周辺に集積していることを見出した。そこで本研究では，アミロイド病理モデルマウスを用い，アミロイド斑形成初期に，アストロサイトの終足に発現する分子の発現を変化させた場合の脳病理の変化を解析する。さらにアストロサイト終足分子の変化を反映するような脳脊髄液・血液バイオマーカーの探索も行う。本年度は，同定したアストロサイト終足に発現する分子を発現抑制するためのアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターの作成を行なった。着目する分子をアストロサイト特異的に発現抑制するために，microRNAを利用した。アストロサイト特異的プロモーター下に着目する終足分子に対するmiRNA，さらにmiRNAの発現を確認するため蛍光タンパク質mCherryを配置した。AAVは，眼窩静脈叢からの投与ができるよう血液脳関門透過性の高いAAV-PHP.eB型を用いて作製した。最初にAAVの投与を行うAβ病理モデルマウスの準備も終了した。また，血液バイオマーカーの探索を行う目的で，Aβ病理モデルマウス血液中の代謝物の検索を開始した。一方，ショウジョウバエAβモデルを用いた検討に関しては，ショウジョウバエで脳の恒常性維持，脳血液関門様の機能を担うグリア細胞に着目し，脳内で産生されたアミロイドの排出や代謝に関わる分子の探索を行う。本年度は，ショウジョウバエのグリア細胞で，Aβの神経細胞外での発現に対して変動する遺伝子を網羅的に探索するため，タグ付きのリボソームタンパク質をグリア特異的に発現し，細胞種特異的RNAを回収できるシステムの構築を行なった。

Aβ protein is used to detect the presence of molecular groups involved in the development of vascular pathways, and Aβ protein is accumulated around the periphery of the pathway. In this study, we analyzed the molecular evolution of pathologies in the early stages of plaque formation and in the terminal stages of plaque formation. The expression of terminal molecules in human spinal fluid and blood is explored. During the year, the development of molecular biology was also discussed. The expression of microRNA was inhibited by the expression of microRNA. The expression of miRNA is confirmed by the expression of miRNA in the target molecule. AAV-PHP. eB-type control of orbital venous plexus The initial AAV was launched and the Aβ pathology was completed. The detection of metabolites in the blood of Aβ pathologists began. On the one hand, the study of the relationship between the expression of Aβ and the use of A β is related to the study of the relationship between the expression of A β and the use of A β, the study of the relationship between the expression of A β and the use of A β is related to the study of the relationship between the expression of A β and the use of A β, the study of the relationship between the expression of A β and the constant maintenance of A β and the function of A β and the study of the relationship between the expression of A β and the metabolism of A β. This year, we will explore the development of a novel gene network for the extracellular expression of Aβ in cells, and explore the development of cell species-specific RNA in cell species-specific RNA.

项目成果

A Drosophila ortholog of Toll-like receptors modulates c-Jun N-terminal kinase signaling and protects against tau-mediated neurodegeneration independent of innate immune response

Toll 样受体的果蝇直系同源物调节 c-Jun N 末端激酶信号传导并防止 tau 介导的神经变性，与先天免疫反应无关

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasufumi Sakakibara，Risa Yamashiro;Sachie Chikamatsu;Yoko Tsubokawa;Risa Nishijima;Kimi Takei;Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya
• 通讯作者: Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya

Aβ病理を呈するAppノックインマウスにおけるコリン作動性神経軸索の変性

表现出 Aβ 病理学的 App 敲入小鼠胆碱能神经轴突变性

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiramoto Suguru;Miyashita Daichi;Kimura Takao;Niwa Takahiko;Uchida Azusa;Sano Maika;Murata Mai;Nagasawa Takumi;Tsunekawa Katsuhiko;Aoki Tomoyuki;Yoshida Akihiro;Kato Toshimitsu;Yanagisawa Kunio;Tokue Yutaka;Murakami Masami;廣田 湧，榊原泰史，茨木京子，竹井喜美，西島里咲，飯島浩一，関谷倫子
• 通讯作者: 廣田 湧，榊原泰史，茨木京子，竹井喜美，西島里咲，飯島浩一，関谷倫子

Aβ病理モデルマウスを用いたアルツハイマー病血液バイオマーカーリン酸化タウ181，217，231の脳内局在解析

使用 Aβ 病理模型小鼠对阿尔茨海默病血液生物标志物磷酸化 tau 181、217、231 进行脑定位分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Hirota Yu;Sakakibara Yasufumi;Ibaraki Kyoko;Takei Kimi;Iijima Koichi M;Sekiya Michiko;Yu Hirota，Yasufumi Sakakibara，Kyoko Ibaraki，Kimi Takei，Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya
• 通讯作者: Yu Hirota，Yasufumi Sakakibara，Kyoko Ibaraki，Kimi Takei，Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya

Toll-like receptor exerts neuroprotection through p38 MAPK/SAPK in Drosophila model of tauopathy

Toll 样受体通过 p38 MAPK/SAPK 在果蝇 tau 蛋白病模型中发挥神经保护作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasufumi Sakakibara;Risa Yamashiro;Sachie Chikamatsu;Yoko Tsubokawa;Risa Nishijima;Kimi Takei;Michiko Sekiya;Koichi M. Iijima
• 通讯作者: Koichi M. Iijima

Reduced density of cholinergic fibers in App knock-in mouse models of Aβ amyloidosis

App 敲入小鼠 Aβ 淀粉样变模型中胆碱能纤维密度降低

• 发表时间: 2022
• 作者: Yu Hirota，Yasufumi Sakakibara，Kyoko Ibaraki，Kimi Takei，Risa Nishijima;Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya
• 通讯作者: Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya