Development of multivalent PET tracers for the early diagnosis of Alzheimer's disease

マルチバレントな分子は、複数の同じ機能を持つ特徴的な化学構造を一つの分子内に持ち、標的に対してモノバレントな分子では獲得できないような高い親和性や選択性を示す。複数の抗原－抗体反応によって貪食細胞が異物を特異的に除去する機構は、マルチバレント効果の良い例である。本研究では、マルチバレントな分子の特製を利用して、オリゴマーからプラークとなる初期段階の脳内のアミロイド類をPETで画像化し、より早い段階でADのリスクを検出するPETトレーサーの開発を研究の目的に定めているわれわれはこれまでに1H-トリアゾール誘導体がアミロイドβに対して高親和性を示すことを見出しているため、2022度はバイバレントなアミノフェニル-1H-トリアゾール誘導体を合成し、アミロイドβに対する結合親和性を評価した。その結果、いずれも化合物ともにアミロイドβに対して目指す高い親和性を示さなかったが、これらの化合物の中の比較では、アミノ基上のアルキル基が増える（＝疎水性が上がる）誘導体が弱いながらもアミロイドβに対して親和性を示した。また、2022度はバイバレントな分子設計を行うモノバレントな候補分子として、新たに2Hトリアゾール誘導体を合成した。2Hトリアゾール誘導体がアミロイドβに対して高親和性を示した場合、本骨格についてもバイバレントな分子設計の一部に加えるとともに、PiB等で実績のあるベンゾチアゾール類もバイバレントの骨格に加え、新たな分子の合成を行い新規トレーサーを開発する。

マルチバレントな分子は、複数の同じ機能を持つ特徴的な化学構造を一つの分子内に持ち、標的に対してモノバレントな分子では獲得できないような高い親和性や選択性を示す。複数の抗原－抗体反応によって貪食細胞が異物を特異的に除去する機構は、マルチバレント効果の良い例である。本研究では、マルチバレントな分子の特製を利用して、オリゴマーからプラークとなる初期段階の脳内のアミロイド類をPETで画像化し、より早い段階でADのリスクを検出するPETトレーサーの開発を研究の目的に定めているわれわれはこれまでに1H-トリアゾール誘導体がアミロイドβに対して高親和性を示すことを見出しているため、2022度はバイバレントなアミノフェニル-1H-トリアゾール誘導体を合成し、アミロイドβに対する結合親和性を評価した。その結果、いずれも化合物ともにアミロイドβに対して目指す高い親和性を示さなかったが、これらの化合物の中の比較では、アミノ基上のアルキル基が増える（＝疎水性が上がる）誘導体が弱いながらもアミロイドβに対して親和性を示した。また、2022度はバイバレントな分子設計を行うモノバレントな候補分子として、新たに2Hトリアゾール誘導体を合成した。2Hトリアゾール誘導体がアミロイドβに対して高親和性を示した場合、本骨格についてもバイバレントな分子設計の一部に加えるとともに、PiB等で実績のあるベンゾチアゾール類もバイバレントの骨格に加え、新たな分子の合成を行い新規トレーサーを開発する。