Uncovering the mechanisms underlying revertant mosaicism in congenital ichthyosis

揭示先天性鱼鳞病中回复镶嵌现象的机制

• 批准号: 22H03093
• 负责人: 乃村 俊史
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03093/
• 关键词: 魚鱗癬; 組換え; revertant mosaicism

Ichthyosis with confetti (IWC)とロリクリン角皮症 (loricrin keratoderma, LK)は、それぞれケラチン1/10遺伝子変異、ロリクリン遺伝子変異により発症する常染色体優性（顕性）遺伝性疾患である。IWCとLKは遺伝性疾患であるにも関わらず、患者皮膚の一部で相同組換えにより遺伝子変異が後天的に消失し、自然治癒することが知られている。本研究では、IWCやLKで見られる相同組換えが常に変異のセントロメア側からテロメアまでであることに着目し、変異ケラチンや変異ロリクリンがbreak-induced replication (BIR)を誘導し病因変異が消失するという仮説を立てた。まず、変異ケラチン1または10を発現するコンストラクトを作成し、Tet-Onシステムを用いて安定発現細胞株を作成した（比較対照として野生型の細胞株も作成した）。この細胞を用いて、DNA損傷のマーカーであるγH2AXの発現を評価したが、野生型と比べて変異ケラチン1または10による変化は見られなかった。複製ストレスを誘導する薬剤（ヒドロキシウレアやアフィディコリン）を添加した状態でも同様にγH2AXの発現を検討したが、野生型ケラチン1または10を用いた場合と比べて変化が見られなかった。複製ストレスを与える時間や試薬濃度を変更しながら、野生型と変異体の間で差が見られる条件を検討中である。また、変異体が液液相分離する特性を見出し、DNA損傷やBIRの誘導への関与を検討中である。

Ichthyosis with confetti (IWC) is an autosomal dominant inherited disorder characterized by a 1/10 genetic variant, a 1/10 genetic variant, and a 1/10 genetic variant. IWC and LK are related to genetic diseases, and part of the patient's skin is the same. They are different from each other and disappear naturally. This study demonstrated that IWC and LK can induce break-induced replication (BIR), but not cause variation. The Tet-on-Tet-on-Tet-on The expression of γ-H2AX was evaluated by DNA damage in the wild type. In addition to the above, the expression of γ H2AX is also discussed in the wild type. The difference between wild type and wild type is discussed. The characteristics of heterogeneous liquid-phase separation, DNA damage and BIR induction are discussed.

项目成果

遺伝性角化症でみられる 復帰変異モザイク

遗传性角化病中发现逆转马赛克

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshimoto Norifumi;Hayashi Kaori;Hishikawa Akihito;Hashiguchi Akinori;Nakamichi Ran;Sugita-Nishimura Erina;Yoshida-Hama Eriko;Azegami Tatsuhiko;Nakayama Takashin;Itoh Hiroshi;Toshifumi Nomura;Kaori Hayashi;乃村俊史
• 通讯作者: 乃村俊史

Revertant mosaicism in inherited disorders of keratinization

遗传性角化病中的回复镶嵌现象

• 发表时间: 2021
• 作者: Teramura Takashi;Nomura Toshifumi;Nomura Toshifumi;Toshifumi Nomura;Toshifumi Nomura
• 通讯作者: Toshifumi Nomura