分泌蛋白の網羅解析による骨髄腫の未知の病態形成/予後因子の探索と新規治療の開発

通过分泌蛋白的综合分析，寻找骨髓瘤未知的发病机制/预后因素并开发新的治疗方法

基本信息

批准号：
22H03104
负责人：
安倍正博
金额：
$ 11.15万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03104/
关键词：
バイオマーカー多発性骨髄腫骨髄腫 TAK1 貧血骨代謝 PIM2

项目摘要

多発性骨髄腫の予後や病態を反映する、新たな血清バイオマーカーの開発が望まれている。初発患者の骨髄腫細胞でのTAK1がリン酸化（活性化）していると治療抵抗性であり、生命予後が不良であることを見出し、TAK1依存的に骨髄腫細胞が特異的に分泌する蛋白をプロテオーム解析にて同定し、分泌量が多いものを64種選出した。このうちneogenin1 (NEO1)とplasma cell-induced resident ER protein (MZB1)に着目して、検討を進めた。患者52例の骨髄検体を用い、免疫染色で行ったところ、全ての患者の骨髄腫細胞にNEO1とMZB1が高発現していた。骨髄腫細胞株の培養上清中にもNEO1とMZB1の免疫活性を認めた。患者血清での評価ではNEO1とMZB1の免疫活性を認めたが、患者ごとの測定値の差が大きかった。現在、症例数を増やし、NEO1とMZB1の血中濃度と相関する分子生物学的因子の探索、また同一患者での治療経過での変化、治療反応性との相関の解析を行なっている。NEO1は、肝細胞でhemojuvelin (HJV)と相互作用してhepcidinの発現を誘導するため、骨髄腫細胞が多量に分泌するNEO1は、骨髄腫の貧血やhepcidin誘導を惹起する骨髄腫細胞由来因子であるかを検討している。また、骨芽細胞膜結合型NEO1はBMP2と結合し受容体として作用しているが、分泌型NEO1はBMP2の囮受容体として作用し、BMP2による骨形成を抑制していることが見出された。MZB1はIgAなどの免疫グロブリンのアセンブリーや小胞体ストレス惹起に関与するため、プロテアソーム阻害薬の感受性との相関を検討中である。また、骨髄腫細胞株を用いNEO1とMZB1遺伝子のノックアウト細胞を作成しているが、現時点では細胞の生存が落ちるため作成に難航している。

需要开发新的血清生物标志物，以反映多发性骨髓瘤的预后和病理。当TAK1在首次患者的骨髓瘤细胞中被磷酸化（激活）时，它具有耐药性并且预后较差，并且通过蛋白质组分析以TAK1依赖性方式鉴定出骨髓瘤细胞专门分泌的蛋白质，并选择了64种具有高度分泌量的蛋白质。其中，我们专注于Neogenin1（Neo1）和浆细胞诱导的居民ER蛋白（MZB1），并进行了考虑。当对52例患者的骨髓标本进行免疫染色时，在所有患者的骨髓瘤细胞中都高度表达了NEO1和MZB1。在骨髓瘤细胞系的培养上清液中也观察到了NEO1和MZB1的免疫活性。患者血清评估显示了NEO1和MZB1的免疫学活性，但每个患者的测量结果差异很大。目前，病例的数量增加，分子生物学因子与血液浓度NEO1和MZB1相关，并分析同一患者治疗过程的变化以及与治疗反应的相关性。由于NEO1与肝细胞中的血果林（HJV）相互作用以诱导肝素表达，因此我们正在研究分泌大量骨髓瘤细胞的Neo1是否是造成骨髓瘤性骨髓瘤贫血和肝基蛋白诱导的骨髓瘤细胞源性因子。此外，成骨细胞膜结合的NEO1与BMP2结合并充当受体，但分泌的Neo1充当BMP2的诱饵受体，并被发现抑制由BMP2引起的骨形成。由于MZB1参与了免疫球蛋白（例如IGA）和诱导内质网应激的组装，因此我们目前正在研究与蛋白酶体抑制剂易感性的相关性。此外，骨髓瘤细胞系用于为Neo1和MZB1基因创建基因敲除细胞，但是在这一点上，随着细胞的存活降低，很难创建它们。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A machine learning model using SNPs obtained from a genome-wide association study predicts the onset of vincristine-induced peripheral neuropathy

使用从全基因组关联研究中获得的 SNP 的机器学习模型可预测长春新碱引起的周围神经病变的发作

DOI：
10.1038/s41397-022-00282-8
发表时间：
2022
期刊：
The Pharmacogenomics Journal
影响因子：
0
作者：
Yamada H;Ohmori R;Okada N;Nakamura S;Kagawa K;Fujii S;Miki H;Ishizawa K;Abe M;Sato Y
通讯作者：
Sato Y

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