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Establishment of the system for predicting pituitary dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors

免疫检查点抑制剂诱发垂体功能障碍预测系统的建立

基本信息

批准号：
22H03127
负责人：
有馬寛
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03127/
关键词：
下垂体免疫チェックポイント阻害薬下垂体機能低下症 PD-1 PD-L1 CTLA-4

项目摘要

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）によって高率に生じる下垂体機能障害には、主に抗PD-1抗体により発症するACTH単独欠損症と抗CTLA-4抗体により発症する複合型下垂体機能低下症という異なる2つの病型が存在する。我々は、いずれの病型においても臨床的診断前に患者血中に下垂体組織を認識する抗下垂体抗体が認められることをこれまで報告したが、その自己抗体の標的抗原は明らかではない。本研究の目的は、発症者に特異的に認められる自己抗体（抗下垂体抗体）の標的抗原を同定するとともに、抗体価を定量評価するELISAや標的抗原に特異的なリンパ球を定量化するELISPOTアッセイを確立し、ICIによる下垂体機能障害の発症予測を可能とするシステムを確立することである。令和4年度の研究では、正常ヒト下垂体mRNAからcDNAライブラリを作成し（16,000種類）、プラスミドをほ乳類細胞株（293T細胞）に導入してタンパクを発現させる実験系を確立した。8,000種類のプラスミド由来タンパクを発現させた細胞と4名の抗PD-1抗体関連ACTH単独欠損症の患者血清（発症時血清）で蛍光免疫染色を施行し、複数のウェルにおいて陽性反応を得た。陽性ウェル内のDNAシーケンスによりこれまでに3種の自己抗体標的タンパク候補を同定し、それらについてELISAの開発を開始した。このように、令和4年度は作成cDNAライブラリの半数（8,000種類）のプラスミドと抗PD-1抗体関連ACTH単独欠損症の血清を用いて実験を進めている。これに並行する形で残りの8,000種のプラスミドを用いた抗原スクリーニングも開始するとともに、別のICIである抗CTLA-4抗体関連複合型下垂体機能低下症の発症者血清を用いた実験の準備も行った。

Immunological tests showed that the high incidence of prolapse was impaired by ICI, and that the main symptoms were anti-PD-1 antibody, ACTH deficiency, anti-CTLA-4 antibody, complex pituitary, hypothalamus, hypothyroidism, hypothyroidism. The tissue of the pituitary gland in the blood of the patients before the amputation of the patients with the disease type of the disease, the antigens of the anti-pituitary antibodies, the antigens of the autoantibodies, the antigens of the autoantibodies, the antigens of the antigens, the antigens of the antigens, the antigens of the autoantibodies, the antigens of the autoantibodies, the antigens of the antigens of the anti-pituitary antibodies. The purpose of this study is to determine the antigens of the autoantibodies (anti-pituitary antibodies) of the patients, the antigens of the patients, the antigens of the antigens of the ELISA antibodies, the quantitative measurement of the antigens of the antigens, the quantitative measurement of the antigens of the antigens, the quantitative measurement of the antigens of the antigens, the quantitative measurement of the antigens of the antigens, the quantitative measurement of the antigens of the antigens, the quantitative measurement of the antigens of the antigens of ELISPOT antibodies, and the ability of the drooping body of ICI patients to detect the disease. In the fourth year of the study, the normal pituitary mRNA and cDNA cells were established (class 16000), and the milk cell lines (293T cells) were successfully established. 8000 the cause of the disease was that the sera of 4 patients with anti-PD-1 antibody and ACTH deficiency syndrome were detected by light immunostaining and multiplicative assay. There is no significant difference between the three DNA antibodies and the starting point of the ELISA test. In 2004, half of the cDNA patients (category 8000) were tested for anti-PD-1 antibodies and ACTH deficiency syndrome sera. The sera of patients with hypofunctional pituitary syndrome were tested in the sera of patients with hypothalamic pituitary syndrome who were infected with anti-CTLA-4 antibody, and the sera of patients with hypofunctional pituitary syndrome were prepared to use the serum of patients with hypofunction syndrome of anti-CTLA-4 antibody and anti-CTLA-4 antibody.