Regulation of glucose metabolism by SIRT7

サーチュイン（哺乳類ではSIRT1-SIRT7）はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、炎症、老化などの制御に関与している。申請者は、SIRT7が肝臓における脂質代謝（Cell Metabolism 2014）や骨代謝（Nat. Commun 2018）に関与していることを見出したが、他の臓器におけるSIRT7の働きについては不明であった。本研究では、褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割およびSIRT7が寿命に及ぼす影響について検討を行った。脂肪細胞特異的および褐色脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウト（KO）マウスを作製したところ、両マウスの体温はコントロールに比して上昇しており、エネルギー代謝の亢進が認められた。また両KOマウスでは、褐色脂肪組織（BAT）におけるUCP1の発現がタンパクレベルで増加していることが判明した。さらに分子機序について検討したところ、SIRT7はRNA結合タンパク質IMP2を脱アセチル化することで活性化し、UCP1の翻訳を抑制すること、SIRT7 KOマウスではIMP2の活性が抑制されているためUCP1の発現が上昇し、熱産生やエネルギー消費が亢進することが明らかになった（Nat. Commun 2022）。SIRT7 KOマウスは心臓の線維化を伴い、寿命が短縮することが報告されているが、我々の検討では、心臓の異常は認められなかった。そこでSIRT7 KOマウスの寿命解析を行ったところ、メスSIRT7 Koマウスの寿命はコントロールと同じであったが、オスSIRT7 KOマウスでは既報とは逆に寿命の延長が認められた。FGF21は寿命延長作用をもつホルモンであるが、オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇していた。オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇するため、寿命が延長する可能性が示された（Cells 2022）。

サーチュイン（哺乳類ではSIRT1-SIRT7）はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、炎症、老化などの制御に関与している。申請者は、SIRT7が肝臓における脂質代謝（Cell Metabolism 2014）や骨代謝（Nat. Commun 2018）に関与していることを見出したが、他の臓器におけるSIRT7の働きについては不明であった。本研究では、褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割およびSIRT7が寿命に及ぼす影響について検討を行った。脂肪細胞特異的および褐色脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウト（KO）マウスを作製したところ、両マウスの体温はコントロールに比して上昇しており、エネルギー代謝の亢進が認められた。また両KOマウスでは、褐色脂肪組織（BAT）におけるUCP1の発現がタンパクレベルで増加していることが判明した。さらに分子機序について検討したところ、SIRT7はRNA結合タンパク質IMP2を脱アセチル化することで活性化し、UCP1の翻訳を抑制すること、SIRT7 KOマウスではIMP2の活性が抑制されているためUCP1の発現が上昇し、熱産生やエネルギー消費が亢進することが明らかになった（Nat. Commun 2022）。SIRT7 KOマウスは心臓の線維化を伴い、寿命が短縮することが報告されているが、我々の検討では、心臓の異常は認められなかった。そこでSIRT7 KOマウスの寿命解析を行ったところ、メスSIRT7 Koマウスの寿命はコントロールと同じであったが、オスSIRT7 KOマウスでは既報とは逆に寿命の延長が認められた。FGF21は寿命延長作用をもつホルモンであるが、オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇していた。オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇するため、寿命が延長する可能性が示された（Cells 2022）。