Understanding of pathophysiology and establishment of new treatment strategy by determining the hierarchy of macrophages in medication-related osteonecrosis of the jaw

薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）は希少性かつ難治性の硬軟組織疾患だが，実に様々な薬剤がMRONJを惹起することが報告されている．臨床現場では以前にも増して混乱が生じているが，確定的な治療法開発には，MRONJの起因薬剤に左右されない標的細胞の探索・同定と，MRONJに対する病態形成機構の解明が必要不可欠である．研究代表者はMRONJモデルマウスとMRONJレスキューマウス/ラットを複数開発し，MRONJにはマクロファージ（MΦ）が関与する可能性を見出してきた．しかしMΦには多くのサブタイプが存在し，各々が異なる分化経路を辿る全く異なる細胞であるということも近年解明されつつある．本研究課題は，開発したモデルマウスに1細胞解析，ゲノム編集およびRNA干渉技術を応用してMΦのヒエラルキー決定と分子・遺伝子機構探索からMRONJの病態形成機構を解明し，マウスとヒトMRONJの共通情報抽出から新規治療法開発の基盤となるデータベースの構築を目的とした．当該年度では，MRONJステージ0様病変モデルマウスを2つ作製することに成功し，論文化した（Kozutsumi R et al. Calcif Tissue Int. 2022，Kanako H et al. J Clin Med. 2023）．また，MRONJモデルマウスにM2マクロファージを移植して治癒寛解が起こることを明らかにして，現在論文投稿中である．一方，1細胞解析については，抜歯部周囲からマクロファージだけを抽出することが困難であることが予備実験から明らかとなっため，現在抜歯部周囲組織に存在する全細胞を採取する予備実験を展開し，ついに生存率が90%以上で，10000細胞以上の生細胞を採取することに成功した．さらに研究分担者の大塚が現在，標的マクロファージを欠損させることが可能な遺伝子改変マウスを作製している．

薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）は希少性かつ難治性の硬軟組織疾患だが，実に様々な薬剤がMRONJを惹起することが報告されている．臨床現場では以前にも増して混乱が生じているが，確定的な治療法開発には，MRONJの起因薬剤に左右されない標的細胞の探索・同定と，MRONJに対する病態形成機構の解明が必要不可欠である．研究代表者はMRONJモデルマウスとMRONJレスキューマウス/ラットを複数開発し，MRONJにはマクロファージ（MΦ）が関与する可能性を見出してきた．しかしMΦには多くのサブタイプが存在し，各々が異なる分化経路を辿る全く異なる細胞であるということも近年解明されつつある．本研究課題は，開発したモデルマウスに1細胞解析，ゲノム編集およびRNA干渉技術を応用してMΦのヒエラルキー決定と分子・遺伝子機構探索からMRONJの病態形成機構を解明し，マウスとヒトMRONJの共通情報抽出から新規治療法開発の基盤となるデータベースの構築を目的とした．当該年度では，MRONJステージ0様病変モデルマウスを2つ作製することに成功し，論文化した（Kozutsumi R et al. Calcif Tissue Int. 2022，Kanako H et al. J Clin Med. 2023）．また，MRONJモデルマウスにM2マクロファージを移植して治癒寛解が起こることを明らかにして，現在論文投稿中である．一方，1細胞解析については，抜歯部周囲からマクロファージだけを抽出することが困難であることが予備実験から明らかとなっため，現在抜歯部周囲組織に存在する全細胞を採取する予備実験を展開し，ついに生存率が90%以上で，10000細胞以上の生細胞を採取することに成功した．さらに研究分担者の大塚が現在，標的マクロファージを欠損させることが可能な遺伝子改変マウスを作製している．