Understanding of pathophysiology and establishment of new treatment strategy by determining the hierarchy of macrophages in medication-related osteonecrosis of the jaw

通过确定药物相关颌骨坏死中巨噬细胞的层次结构来了解病理生理学并建立新的治疗策略

• 批准号: 22H03283
• 负责人: 黒嶋 伸一郎
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03283/
• 关键词: 薬剤関連顎骨壊死; マクロファージ; 1細胞解析; 極性変化; BRONJ; DRONJ; 細胞療法; 病態形成機構; ビスホスホネート製剤; デノスマブ

薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）は希少性かつ難治性の硬軟組織疾患だが，実に様々な薬剤がMRONJを惹起することが報告されている．臨床現場では以前にも増して混乱が生じているが，確定的な治療法開発には，MRONJの起因薬剤に左右されない標的細胞の探索・同定と，MRONJに対する病態形成機構の解明が必要不可欠である．研究代表者はMRONJモデルマウスとMRONJレスキューマウス/ラットを複数開発し，MRONJにはマクロファージ（MΦ）が関与する可能性を見出してきた．しかしMΦには多くのサブタイプが存在し，各々が異なる分化経路を辿る全く異なる細胞であるということも近年解明されつつある．本研究課題は，開発したモデルマウスに1細胞解析，ゲノム編集およびRNA干渉技術を応用してMΦのヒエラルキー決定と分子・遺伝子機構探索からMRONJの病態形成機構を解明し，マウスとヒトMRONJの共通情報抽出から新規治療法開発の基盤となるデータベースの構築を目的とした．当該年度では，MRONJステージ0様病変モデルマウスを2つ作製することに成功し，論文化した（Kozutsumi R et al. Calcif Tissue Int. 2022，Kanako H et al. J Clin Med. 2023）．また，MRONJモデルマウスにM2マクロファージを移植して治癒寛解が起こることを明らかにして，現在論文投稿中である．一方，1細胞解析については，抜歯部周囲からマクロファージだけを抽出することが困難であることが予備実験から明らかとなっため，現在抜歯部周囲組織に存在する全細胞を採取する予備実験を展開し，ついに生存率が90%以上で，10000細胞以上の生細胞を採取することに成功した．さらに研究分担者の大塚が現在，標的マクロファージを欠損させることが可能な遺伝子改変マウスを作製している．

MRONJ is a rare and refractory hard and soft tissue disease, and it is reported that MRONJ is the cause of MRONJ. In the clinical field, there has been an increase in confusion, and it is necessary to determine the development of treatment methods, explore the causes of MRONJ, and identify the target cells. The study representative expressed the possibility of multiple development of MRONJ, MRONJ and MRONJ. There are many different ways to differentiate cells. In recent years, there have been many solutions. The purpose of this study is to develop a new approach to the development of MRONJ pathology-forming mechanisms by analyzing cells and RNA stem cells, and to explore the molecular mechanisms of MRONJ pathology-forming mechanisms. When the year is over, MRONJ starts 0, the disease is 0, and the success of the system is 2 (Kozutsumi R et al. Calif Tissue Int. 2022, Kanako H et al. J Clin Med. 2023). MRONJ One side, 1 cell analysis in the middle, the tooth part of the circumference of the tissue, the existence of the whole cell, the preparation of the preparation, the survival rate of more than 90%, more than 10000 cells to take the success. Today, the research partner Otsuka now has the target to make changes to the system.

项目成果

血管新生阻害薬とビスホスホネート製剤の併用投与がマウス抜歯窩治癒へ与える影響

血管生成抑制剂与双膦酸盐联合给药对小鼠拔牙槽愈合的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 石井優貴;吉田一央，早川英利 ;増田 学 ;神山裕名;西森秀太;山本 泰;飯田 崇;内田貴之;小見山 道;金子遥，黒嶋伸一郎，小堤涼平，Al-Omari Farah A.，佐々木宗輝，澤瀬 隆
• 通讯作者: 金子遥，黒嶋伸一郎，小堤涼平，Al-Omari Farah A.，佐々木宗輝，澤瀬 隆

血管新生阻害薬とビスホスホネート製剤の併用投与はマウス抜歯窩の異常治癒を惹起する

血管生成抑制剂和双膦酸盐联合给药诱导小鼠拔牙槽异常愈合

• 发表时间: 2022
• 作者: Maeshiba M;Kajiya H;Tsutsumi T;Migita K;Goto-T K;Kono Y;Tsuzuki T;Ohno J;金子 遥，黒嶋伸一郎，小堤涼平，Al-Omari Farah A.，佐々木宗輝，澤瀬 隆
• 通讯作者: 金子 遥，黒嶋伸一郎，小堤涼平，Al-Omari Farah A.，佐々木宗輝，澤瀬 隆

骨恒常性と炎症性骨破壊の機構．薬剤関連顎骨壊死の臨床的現状と基礎研究から明らかになってきたこと

骨稳态和炎症性骨破坏的机制。

• 发表时间: 2022
• 作者: Minakuchi Hajime;Fujisawa Masanori;Abe Yuka;Iida Takashi;Oki Kyosuke;Okura Kazuo;Tanabe Norimasa;Nishiyama Akira;黒嶋伸一郎
• 通讯作者: 黒嶋伸一郎

マクロファージの選択的枯渇と移植実験によるBRONJの病因解明と新規治療戦略基盤構築

通过选择性耗竭巨噬细胞和移植实验阐明BRONJ发病机制并建立新的治疗策略平台

• 发表时间: 2022
• 作者: Waskitho Arief;Yamamoto Yumiko;Raman Swarnalakshmi;Kano Fumiya;Yan Huijiao;Raju Resmi;Afroz Shaista;Morita Tsuyoshi;Ikutame Daisuke;Okura Kazuo;Oshima Masamitsu;Yamamoto Akihito;Baba Otto;Matsuka Yoshizo;小堤涼平，黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，金子遥，Al-Omari Farah A.，澤瀬 隆
• 通讯作者: 小堤涼平，黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，金子遥，Al-Omari Farah A.，澤瀬 隆

Effects of Zoledronate/anti-VEGFA Antibody Combination Therapy on Extraction Socket Healing

唑来膦酸/抗 VEGFA 抗体联合治疗对拔牙槽愈合的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Kaneko H;Kuroshima S;Kozutsumi R;Al-Omari F.A.;Sawase T
• 通讯作者: Sawase T