Molecular Basis of Hedgehog Signaling and New Therapeutic Strategies for Cancer induced Bone-Destruction

口腔癌の顎骨浸潤は、化学療法の効果が期待できず外科療法が選択される。しかしながら、機能温存の観点から問題点も多く、顎骨切除症例における歯肉癌骨髄浸潤は予後に独立して寄与し（Yoshida, Shimo et al. Anticancer Res 2018）、癌を取り巻く微小環境が癌幹細胞維持や薬剤耐性獲得に関与することから癌骨破壊微小環境は新たな治療標的となる可能性がわかってきた。これまで申請者はSonic hedgehog (SHH)、そのシグナル分子Gli1、Gli2の口腔扁平上皮癌における発現を報告してきた。皮膚メラノーマ臨床切除標本におけるGli1、Gli2、SHHの発現の相関を検討すると、腫瘍細胞におけるGli1及びGli2とSHHの免疫染色発現強度は有意に正の相関を認めた。顎骨浸潤を伴う口腔メラノーマ切除検体において、Gli1及びGli2とSHHは腫瘍細胞、破骨細胞、腫瘍血管にその発現を認めた。申請者はマウス脛骨にマウスメラノーマB16細胞を移植し、骨破壊モデルを作成し、癌微小環境メカニズムを解析した。脛骨皮質骨周囲のTRAP陽性破骨細胞、Endomucin陽性の腫瘍血管内皮細胞の増大を認め、HedgehogシグナルGli1、Gli2阻害剤GANT61はTRAP陽性細胞、Endomucin陽性細胞数を抑制した。GANT61はMelanA陽性腫瘍細胞に対するGli1、Gli2、PD-L1陽性細胞数を抑制し、アポトーシスを促進しPD-L1発現を抑制するメカニズムが明らかになった。

口腔癌の顎骨浸潤は、化学療法の効果が期待できず外科療法が選択される。しかしながら、機能温存の観点から問題点も多く、顎骨切除症例における歯肉癌骨髄浸潤は予後に独立して寄与し（Yoshida, Shimo et al. Anticancer Res 2018）、癌を取り巻く微小環境が癌幹細胞維持や薬剤耐性獲得に関与することから癌骨破壊微小環境は新たな治療標的となる可能性がわかってきた。これまで申請者はSonic hedgehog (SHH)、そのシグナル分子Gli1、Gli2の口腔扁平上皮癌における発現を報告してきた。皮膚メラノーマ臨床切除標本におけるGli1、Gli2、SHHの発現の相関を検討すると、腫瘍細胞におけるGli1及びGli2とSHHの免疫染色発現強度は有意に正の相関を認めた。顎骨浸潤を伴う口腔メラノーマ切除検体において、Gli1及びGli2とSHHは腫瘍細胞、破骨細胞、腫瘍血管にその発現を認めた。申請者はマウス脛骨にマウスメラノーマB16細胞を移植し、骨破壊モデルを作成し、癌微小環境メカニズムを解析した。脛骨皮質骨周囲のTRAP陽性破骨細胞、Endomucin陽性の腫瘍血管内皮細胞の増大を認め、HedgehogシグナルGli1、Gli2阻害剤GANT61はTRAP陽性細胞、Endomucin陽性細胞数を抑制した。GANT61はMelanA陽性腫瘍細胞に対するGli1、Gli2、PD-L1陽性細胞数を抑制し、アポトーシスを促進しPD-L1発現を抑制するメカニズムが明らかになった。