悪性中皮腫の免疫チェックポイント阻害薬治療効果に関わる新規免疫機能遺伝子の探索

寻找与免疫检查点抑制剂治疗恶性间皮瘤疗效相关的新型免疫功能基因

• 批准号: 22H03341
• 负责人: 西村 泰光
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03341/
• 关键词: 悪性中皮腫; 抗腫瘍免疫; 免疫チェックポイント阻害薬; バイオマーカー; 石綿; 中皮腫; 免疫チェックポイント

これまで悪性中皮腫発症の背景に石綿曝露の免疫抑制作用が関わることを報告してきた。また、中皮腫患者の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）ニボルマブ治療前後の末梢血の包括的免疫機能解析を行い、部分奏効PR症例において、NKのIFN-γ 産生誘導能が高く、活性化CTLが多く、Treg細胞が多いという特徴を観察した。そこで、各免疫細胞集団が産生するサイトカインの産生プロファイルを調べ、中皮腫のニボルマブ治療効果に関わる免疫学的特徴の把握、およびその予測因子の探索を試みた。ニボルマブ治療の治療効果をPD, SD, PRと判別した。末梢血よりPBMCを調整し、蛍光標識抗体およびFACS Ariaを用いてCD4+T細胞, CD8+T細胞, NK細胞および単球を単離し、24時間培養後（単球以外はPMA, ionomycin刺激下）に培養上清を回収した。各上清中のサイトカイン29種をLuminexにより測定した。結果について主成分分析（PCA）と重回帰分析を行った。悪性中皮腫患者採血よりソートされたCD4+T細胞, CD8+T細胞, NK細胞の培養上清中のサイトカイン産生プロファイルから、PR症例において他とは異なる特徴が観察され、PCAにおいてもPR例は他と異なる座標に位置した。PR症例における両T細胞からのIL-17産生やNK細胞のIFN-γ産生は高い潜在的抗腫瘍免疫機能を意味する。他方で、予想されなかった炎症性サイトカインやケモカインの高い産生能も示されたことは、多様な免疫動態の変化とニボルマブ治療効果との関わりを示唆する。また、重回帰分析によりPD, SD, PRを予測する免疫学的スコア式が算出されたことは、ICI治療効果を予見するバイオマーカー確立の可能性を示唆する。

到目前为止，我们已经报道说，石棉暴露的免疫抑制作用与恶性间皮瘤发作的背景有关。此外，对间皮瘤患者的免疫检查点抑制剂（ICI）nivolumab治疗前后的外周血的全面免疫功能分析进行了进行，并且在部分反应PR的情况下，NK具有高能力诱导IFN-γ产生的能力，许多激活的CTL和许多TREG细胞被观察到许多TREG细胞。因此，我们研究了每种免疫细胞群体产生的细胞因子的生产概况，并试图掌握与尼伐单抗治疗在间皮瘤中的影响相关的免疫学特征，并寻找其预测因子。 Nivolumab治疗的治疗功效被确定为PD，SD和PR。通过外周血，CD4+ T细胞，CD8+ T细胞，NK细胞和单核细胞制备PBMC，并使用荧光标记的抗体和FACS ARIA分离出PBMC，并在孵育24小时后（不包括PMA和离子菌素的刺激下的单核细胞），培养的超级培养超级固定性。通过Luminex测量每个上清液中的29个细胞因子。将结果进行主成分分析（PCA）和多元回归分析。在CD4+ T细胞，CD8+ T细胞和从恶性间皮瘤患者的血液样本和PCA中排序的CD4+ T细胞和NK细胞的PR病例中观察到不同的特征，在PCA中，PR病例位于不同的坐标。在PR病例中，T细胞和IFN-γ产生的IL-17产生意味着高潜在的抗肿瘤免疫功能。另一方面，意外炎性细胞因子和趋化因子的高生产潜力表明，各种免疫动力学变化以及nivolumab治疗的影响。此外，通过多元回归分析预测PD，SD和PR的免疫学评分方程的计算表明，有可能建立预测ICI治疗效果的生物标志物。

项目成果

Asbestos exposure-characteristic alteration in gene expression in human CD8+ T cell line clarified by transcriptome analysis

通过转录组分析阐明石棉暴露-人 CD8 T 细胞系基因表达的特征改变

• 发表时间: 2023
• 作者: Yasumitsu Nishimura;Naoko Kumagai-Takei;Suni Lee;Ayasa Kamezaki and Takemi Otsuki
• 通讯作者: Ayasa Kamezaki and Takemi Otsuki

悪性中皮腫患者ICI治療効果と末梢血NK・T細胞サイトカイン産生プロファイルとの関連

恶性间皮瘤患者ICI治疗效果与外周血NK/T细胞细胞因子产生谱的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: 西村泰光;李順姫;武井直子;伊藤達男;上月稔幸;藤本伸一;大槻剛巳
• 通讯作者: 大槻剛巳

Functional impairment and altered gene expression in human CD8+ T cell line caused by long-term exposure to asbestos, related with malignant mesothelioma

长期接触石棉导致人类 CD8 T 细胞系功能受损和基因表达改变，与恶性间皮瘤相关

• 发表时间: 2022
• 作者: 学研編集部;監修：小野田淳人;Yasumitsu Nishimura
• 通讯作者: Yasumitsu Nishimura

Impacts of silica and asbestos exposure on immune functions and related diseases

二氧化硅和石棉暴露对免疫功能和相关疾病的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 学研編集部;監修：小野田淳人;Yasumitsu Nishimura
• 通讯作者: Yasumitsu Nishimura

遺伝子発現量解析に基づく新規NK細胞機能指標の確立、悪性中皮腫患者における特徴

基于基因表达分析、恶性间皮瘤患者特征建立新的NK细胞功能指标

• 发表时间: 2023
• 作者: 西村泰光;李順姫;武井直子;松﨑秀紀;藤本伸一;岸本卓巳;大槻剛巳
• 通讯作者: 大槻剛巳