石綿低濃度暴露時の肺胞マクロファージ活性化におけるカスパーゼとBc1-2の役割

半胱天冬酶和 Bc1-2 在暴露于低浓度石棉时肺泡巨噬细胞活化中的作用

• 批准号: 17790375
• 负责人: 西村 泰光
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790375/
• 关键词: アスベスト; 肺胞マクロファージ; 肺線維化; TGF-β1; 免疫機能低下; 中皮腫; TGF-β

昨年度までに、ラット肺胞マクロファージ(AM)をアスベストchrysotile B (CH)曝露下で培養した時、高濃度(50μg/ml以上)暴露時には迅速にアポトーシスが誘導されたのに対し、低濃度(5-10μg/ml)ではアポトーシスは誘導されず、TGF-β1産生が亢進されることが分かった。AMのTGF-β1産生はCH曝露下培養5日目以降も長期にわたり更に増加したことから、高濃度曝露時とは逆にCH低濃度暴露時には細胞の生存維持に関わる遺伝子発現増加が示唆された。そこで、抗アポトーシス遺伝子であるBcl-2,Bcl-x_Lの細胞内発現量をフローサイトメトリーにより定量した。10μg/ml濃度でCH曝露下培養3目後のAMではBcl-2,Bcl-x_L発現量が増加しており、特にBcl-x_Lの増加が顕著であった。また、50μg/ml濃度のCH曝露下では多くのAMはアポトーシスを示したが、残存するAMのBcl-2,Bcl-x_L発現量が増加しており、10μg/ml濃度曝露下のAMよりも高値を示した。これらの事から低濃度CH暴露は川のBcl-2,Bcl-x_L発現を誘導することが明らかになり、これらの発現増強は生存維持に作用していると考えられる。これらの事と昨年度明らかにした低濃度CH曝露によるTGF-β1産生誘導が組み合わさり、低濃度CH曝露後のAMによる長期TGF-β1産生亢進が導かれるものと考えられる。長期生存型AMによる持続的TGF-β1産生は、慢性的に肺上皮細胞・線維芽細胞を刺激し、肺線維化に寄与すると考えられる。また、産生されるTGF-βは石綿曝露者における抗腫瘍免疫機能を抑制し中皮腫発症に関係する可能性も示唆される。

到去年，当大鼠肺泡巨噬细胞（AM）下在石棉冷冻B（CH）下进行培养时，当暴露于高浓度（50μg/ml或更多）时，凋亡迅速诱导，而在低浓度下未诱导凋亡（5-10μg/ml），而TGF-β1的生产则增强了。在CH暴露下培养第五天后的长时间内，AM中的TGF-β1产生增加，这表明在暴露于低CH浓度的情况下，与高浓度暴露相比，基因表达涉及维持细胞存活的基因表达。因此，通过流式细胞仪量化了抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-X_L的细胞内表达水平。 3 CH暴露于10μg/ml的3 ch暴露后，AM的Bcl-2和Bcl-X_L的表达水平升高，并且BCl-X_L的增加特别明显。此外，尽管大多数AM在CH暴露下以50μg/ml的浓度表现出凋亡，但其余AM的Bcl-2和Bcl-X_L的表达水平增加，表明比10μg/ml浓度低的值更高。这些发现表明，低浓度CH暴露会在河流中诱导Bcl-2，Bcl-X_L表达，并且人们认为增强这些作用的表达对维持生存具有影响。这些因素与暴露于低浓度的CH诱导的TGF-β1产生相结合（去年被暴露于去年），在暴露于低浓度的CH后AM导致长期TGF-β1的产生增加。据认为，长期生存AM长期刺激肺上皮细胞和成纤维细胞的持续TGF-β1产生，并有助于肺纤维化。还提出，产生的TGF-β抑制了石棉暴露的个体中的抗肿瘤免疫功能，并参与间皮瘤的发展。

项目成果

Production of nitric oxide elevates nitrosothiol formation resulting in decreased glutathione in macrophages exposed to asbestos or asbestos substitutes

一氧化氮的产生会增加亚硝基硫醇的形成，导致接触石棉或石棉替代品的巨噬细胞中谷胱甘肽减少

• 发表时间: 2005
• 期刊: Archives of Toxicology 79・2
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui;大槻 剛巳;大槻 剛巳;西村 泰光;三浦由恵;Tamako Nishiike
• 通讯作者: Tamako Nishiike

Involvement of IL-10 and Bcl-2 in resistance against an asbestos-induced apoptosis of T cells

• DOI: 10.1007/s10495-006-9235-4
• 发表时间: 2006-10-01
• 期刊: APOPTOSIS
• 影响因子: 7.2
• 作者: Miura, Yoshie;Nishimura, Yasumitsu;Otsuki, Takemi
• 通讯作者: Otsuki, Takemi

Asbestos-related carcinogenesis and immunological effects (Focus lecture 1)

石棉相关的致癌作用和免疫学影响（焦点讲座1）

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biomeditical Research on Trace Elements 17・2
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui
• 通讯作者: Takemi Otsui

アスベスト暴露による肺胞マクロファージの機能変化

石棉暴露导致肺泡巨噬细胞的功能变化

• 发表时间: 2006
• 期刊: 臨床免疫 45・3
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui;大槻 剛巳;大槻 剛巳;西村 泰光
• 通讯作者: 西村 泰光

Annals of The Global Asbestos Congress, GAC 2004 ((eds) Kazan, McClain, Abrams, Fernandes, Lyons & Farrise)

全球石棉大会年鉴，GAC 2004（（编）Kazan、McClain、Abrams、Fernandes、Lyons

• 发表时间: 2005
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui;大槻 剛巳;大槻 剛巳;西村 泰光;三浦由恵;Tamako Nishiike;Yasumitsu Nishimura
• 通讯作者: Yasumitsu Nishimura