臓器連関による肝細胞死制御とその破綻の解明

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脂肪肝では、催炎症性細胞死であるネクロプトーシスが生じ、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の病因となる。ネクロプトーシスはRIPK3を介して誘導される。代表者は、肝細胞脂肪化によりRIPK3発現が増加し、ネクロプトーシスが誘導されることを見出した。肝細胞死は膵肝・脳肝の臓器連関により制御されるが、臓器連関によるネクロプトーシス制御は未解明である。そこで本研究では、臓器連関による肝細胞死、特に、ネクロプトーシスの制御とその破綻の解明を目的とした。具体的には、臓器連関による肝細胞死制御の１）役割と２）機序を解明する。１）では臓器特異的RIPK3欠損マウスを、２）では臓器特異的RIPK3レポーターマウスを用いて解析を進める。本年度には、肝RIPK3欠損マウスおよび肝RIPK3レポーターマウスの作出と解析を行った。また、肝臓については、肝IPK3欠損マウスの予備検討として、RIPK3ノックダウンによる解析を進めた。脳肝連関の破綻する過栄養状態で、肝RIPK3発現が増加することを見出した。肝臓はRIPK3の発現が少ないことが知られるが、過栄養による脂肪肝での切除後の肝再生過程とメチオニンコリン欠損食による脂肪肝炎誘導で、RIPK3発現が増加する。この知見は、肝RIPK3レポーターの条件検討を行う上で、極めて有用である。また、脂肪肝での肝RIPK3発現誘導は、肝炎症にも関与する可能性を見出した。過栄養による脂肪肝で、急性および慢性肝炎症が、肝RIPK3ノックダウンにより軽減した。