急性肝障害時におけるTGF-β受容体の発現と役割

TGF-β受体在急性肝损伤过程中的表达及作用

• 批准号: 08770415
• 负责人: 松崎 恒一
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770415/
• 关键词: TGF-β受容体; 肝再生; 肝線維化

TGFβ(Transforming Growth Factor-beta)は、初代培養肝細胞において、肝細胞増殖因子などにより起こされた細胞増殖促進活性を抑制し、伊東細胞などの非実質細胞に対して細胞外マトリックス蛋白の産生を促すことが報告されている。また我々は当教室にて行ったラットの四塩化炭素による急性肝炎モデルにおいて、内在性TGF β受容体のmRNA、蛋白レベルでの発現を調べ以下の結論を得た(Submitted for publication)。TGF β受容体は、肝再生時に肝細胞特異的にDown-regulationされるが、非実質細胞においては全く変化が見られなかった。これらことは肝障害時においてTGF βは、、肝細胞に対して他の増殖促進因子と共に協調的に働くが、非実質細胞において全課程を通して肝線維化を促進することを意味する。劇症肝炎や肝硬変症などにおいてTGF β自身が過剰に発現されていることを考え合わせると、TGF βはそれら疾患を形成し進展させる重要な因子である事と言える。以上よりTGF βのアンタゴニストなどを用いてTGF βのシグナル伝達を抑制すれば、各種肝疾患における一つの治療法と成りうると考えられた。そこで我々は、バキュロウイルスを用いた大量発現システムにより可溶性リコンビナントTGF β受容体を作成し、これら受容体を細胞膜上に存在するnativeTGF β受容体と競合させることでTGF βのシグナル伝達を抑制させることを考案した。その結果(1)^<125>I-TGF βを用いたRadioreceptor assayにおいて可溶性TGF β受容体は、初代培養肝細胞上のnativeTGF β受容体と競合した。(2)可溶性TGF β受容体は、TGF βによる肝細胞のDNA合成抑制効果を阻害し、強力な線維化促進因子であるPlasminogen activator inhibitor-1の転写促進活性を抑制した(投稿準備中)。

TGFβ(Transforming Growth Factor-beta) is reported to inhibit the proliferation of primary cultured hepatocytes, promote the production of extracellular proteins in Ito cells and non-cytoplasmic cells. The following conclusions are Submitted for publication: 1. The expression of mRNA and protein in endogenous TGF β receptors is modulated by the presence of TGF-induced carbon in the liver during acute hepatitis. TGF β receptor Down-regulation is specific to liver cells during liver regeneration, while non-cytoplasmic down-regulation is common. In the case of liver dysfunction, TGF β, hepatocyte, and other growth promotion factors are coordinated with each other. Severe hepatitis, cirrhosis, and other diseases are important factors in the development of TGF β itself. The above mentioned TGF β gene expression and its application in the treatment of various liver diseases In this paper, we investigate the formation of soluble TGF β receptors and the inhibition of TGF β receptors on cell membranes. Results (1)^<125>I-TGF β receptor assay was used to detect soluble TGF β receptor and native TGF β receptor on primary cultured hepatocytes. (2)Soluble TGF β receptor inhibits DNA synthesis inhibitory effect of TGF β, and potent Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitory activity (submission in preparation).