急性肝障害時におけるTGF-β受容体の発現と役割

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TGFβ(Transforming Growth Factor-beta)は、初代培養肝細胞において、肝細胞増殖因子などにより起こされた細胞増殖促進活性を抑制し、伊東細胞などの非実質細胞に対して細胞外マトリックス蛋白の産生を促すことが報告されている。また我々は当教室にて行ったラットの四塩化炭素による急性肝炎モデルにおいて、内在性TGF β受容体のmRNA、蛋白レベルでの発現を調べ以下の結論を得た(Submitted for publication)。TGF β受容体は、肝再生時に肝細胞特異的にDown-regulationされるが、非実質細胞においては全く変化が見られなかった。これらことは肝障害時においてTGF βは、、肝細胞に対して他の増殖促進因子と共に協調的に働くが、非実質細胞において全課程を通して肝線維化を促進することを意味する。劇症肝炎や肝硬変症などにおいてTGF β自身が過剰に発現されていることを考え合わせると、TGF βはそれら疾患を形成し進展させる重要な因子である事と言える。以上よりTGF βのアンタゴニストなどを用いてTGF βのシグナル伝達を抑制すれば、各種肝疾患における一つの治療法と成りうると考えられた。そこで我々は、バキュロウイルスを用いた大量発現システムにより可溶性リコンビナントTGF β受容体を作成し、これら受容体を細胞膜上に存在するnativeTGF β受容体と競合させることでTGF βのシグナル伝達を抑制させることを考案した。その結果(1)^<125>I-TGF βを用いたRadioreceptor assayにおいて可溶性TGF β受容体は、初代培養肝細胞上のnativeTGF β受容体と競合した。(2)可溶性TGF β受容体は、TGF βによる肝細胞のDNA合成抑制効果を阻害し、強力な線維化促進因子であるPlasminogen activator inhibitor-1の転写促進活性を抑制した(投稿準備中)。