老化リンパ球による免疫制御機構の解明と賦活化方法の開発

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病原体による感染症の罹患後に顕在化する免疫機能の低下(免疫老化)は高齢者が重篤化しやすい原因と考えられ、そのメカニズムの解明はわが国においても喫緊の課題である。本研究の核心は個々の免疫老化関連遺伝子の機能解析に加えて、加齢とともに変化する老化リンパ球の多様性を中心にエピジェネティックな観点から加齢特性を解析することであり、最終的には高齢者に対する免疫応答の新たな再活性化方法を開発することをめざしてスタートした。研究の目的としては、①B細胞老化におけるエピジェネティックな変化とDock11の連関、②記憶B細胞の老化と免疫記憶の維持との関連、そして③免疫応答の加齢変化における低下と老化リンパ球の関連を3本の柱に掲げた。具体的には、これまでの先行研究も含め、機能解析してきたDock11が免疫応答やワクチンに関する免疫記憶に重要な役割を有することに加えて、老化リンパ球におけるクロマチン・エピゲノム解析の必要性を先ずは明らかにしたいと考えた。研究開始初年度である本年度は研究実施計画に従って、B細胞の老化におけるエピジェネティックな変化について解析を開始した。エピジェネティック制御分子であるポリコーム複合体PRC1およびPRC2の変化を解析する目的でC57BL/6野生型マウスの脾臓から、休止成熟B細胞および胚中心B細胞をそれぞれFACSによる分取、精製法を確立した。引き続き、若齢と高齢マウス由来の成熟B細胞分画から、定量RT-PCR分析にてPRC1およびPRC2の発現を比較解析した。さらに免疫老化における老化リンパ球の存在と免疫応答の基盤データを収集するためにCdkn2aにコードされるp16ink4Aを発現する細胞を選択的に排除できる新規老化細胞可視化除去ノックインマウスを用いて、加齢に伴う免疫機能の低下をこのモデルマウスで解析可能かどうか解析した成果をまとめ、論文化に成功した。