運動と非アルコール性脂肪肝炎の改善をつなぐ制御分子機構の解明

2022年度はNASHの病態形成に関与する肝臓マクロファージのM1/ M2極性制御機構における熱ショック転写因子の役割について検討を行った。NASHの肝臓に浸潤するマクロファージは、炎症惹起性M1マクロファージが増加し抗炎症性M2マクロファージが減少するM1極性化を示すことが報告されている。ターゲットである熱ショック転写因子は、ヒトやマウスにおいて全身で発現しているため、マクロファージにおける作用機構を明らかにするためCre-loxPシステムを用いてマクロファージ特異的な遺伝子欠損であるコンディショナルノックアウト(cKO)マウスを作製した。このcKOマウスに食餌性NASHを誘導し、代謝表現型解析を行った。糖負荷試験においてcKOマウスは耐糖能の改善を認めた。またピルビン酸負荷試験において、コントロール群と比較してcKOマウスは肝糖産生の抑制傾向を示した。またウエスタンブロッティング法の解析からcKOマウスの肝臓において、炎症シグナルであるNF-κBの有意な低下を認めた。更にフローサイトメトリー解析から、コントロール群と比較してcKOマウスは肝臓に浸潤するM1マクロファージの減少と、M2マクロファージの増加を認めた。これらの結果からcKOマウスは、肝臓に浸潤するマクロファージをM2優位にシフトさせることで肝臓の炎症を減弱しNASHの病態形成に重要な影響を与えていることが考えられる。

2022年度はNASHの病態形成に関与する肝臓マクロファージのM1/ M2極性制御機構における熱ショック転写因子の役割について検討を行った。NASHの肝臓に浸潤するマクロファージは、炎症惹起性M1マクロファージが増加し抗炎症性M2マクロファージが減少するM1極性化を示すことが報告されている。ターゲットである熱ショック転写因子は、ヒトやマウスにおいて全身で発現しているため、マクロファージにおける作用機構を明らかにするためCre-loxPシステムを用いてマクロファージ特異的な遺伝子欠損であるコンディショナルノックアウト(cKO)マウスを作製した。このcKOマウスに食餌性NASHを誘導し、代謝表現型解析を行った。糖負荷試験においてcKOマウスは耐糖能の改善を認めた。またピルビン酸負荷試験において、コントロール群と比較してcKOマウスは肝糖産生の抑制傾向を示した。またウエスタンブロッティング法の解析からcKOマウスの肝臓において、炎症シグナルであるNF-κBの有意な低下を認めた。更にフローサイトメトリー解析から、コントロール群と比較してcKOマウスは肝臓に浸潤するM1マクロファージの減少と、M2マクロファージの増加を認めた。これらの結果からcKOマウスは、肝臓に浸潤するマクロファージをM2優位にシフトさせることで肝臓の炎症を減弱しNASHの病態形成に重要な影響を与えていることが考えられる。