Virtual screening method for large-scale compound databases utilizing the commonality of partial structures

本研究では、近年の化合物データベースの急速な巨大化に対応するために、構造ベースのバーチャルスクリーニング (SBVS) を効率的に行うための新規手法を提案する。まず化合物間で重複する部分構造（フラグメント）を単位としたドッキングを実施し、それらの結果を効率的に再利用することにより、化合物を個別独立にドッキングするのではなく、大規模な化合物データベースから多段階の絞り込みを経て候補化合物を得る手法を開発する。公開ベンチマーク問題等を用いた性能評価も行う。＜2022年度までの進捗状況＞2022年度は、「フラグメントライブラリの作成」「フラグメントの相対位置から逆引きが可能な化合物データベースの整備」「データベースを活用したドッキング計算」について以下の成果を得た。1)フラグメントライブラリの作成：内部自由度を持たないフラグメントに基づくライブラリに加えて、創薬や化学合成の観点も加味したライブラリの検討も進めた。前者はフラグメントに基づくドッキング計算の効率を最大化できるが、化合物の合成可能性などが十分に考慮できない恐れがあり、後者の創薬化学的な視点の考慮も今後は重要だと考えている。2)フラグメントの相対位置から逆引きが可能な化合物データベースの整備：化合物データベース整備では、化合物立体構造の微差は吸収しつつも、フラグメントの相対配置等の条件を満たす化合物を高速に検索できるデータベース構成が必須となる。興味深いことに、フラグメント間の回転を考慮しない粗い格納の方が総合性能が良好という中間結果が得られている。3)データベースを活用したドッキング計算：データベース側の開発と並行して、どのようなアルゴリズムでクエリを生成すれば良いかも検討した。可能なフラグメント配置群の選出について組合せ最適化に基づく手法も検討した。この成果については、国際論文誌 Entropy に論文が採録された。

本研究では、近年の化合物データベースの急速な巨大化に対応するために、構造ベースのバーチャルスクリーニング (SBVS) を効率的に行うための新規手法を提案する。まず化合物間で重複する部分構造（フラグメント）を単位としたドッキングを実施し、それらの結果を効率的に再利用することにより、化合物を個別独立にドッキングするのではなく、大規模な化合物データベースから多段階の絞り込みを経て候補化合物を得る手法を開発する。公開ベンチマーク問題等を用いた性能評価も行う。＜2022年度までの進捗状況＞2022年度は、「フラグメントライブラリの作成」「フラグメントの相対位置から逆引きが可能な化合物データベースの整備」「データベースを活用したドッキング計算」について以下の成果を得た。1)フラグメントライブラリの作成：内部自由度を持たないフラグメントに基づくライブラリに加えて、創薬や化学合成の観点も加味したライブラリの検討も進めた。前者はフラグメントに基づくドッキング計算の効率を最大化できるが、化合物の合成可能性などが十分に考慮できない恐れがあり、後者の創薬化学的な視点の考慮も今後は重要だと考えている。2)フラグメントの相対位置から逆引きが可能な化合物データベースの整備：化合物データベース整備では、化合物立体構造の微差は吸収しつつも、フラグメントの相対配置等の条件を満たす化合物を高速に検索できるデータベース構成が必須となる。興味深いことに、フラグメント間の回転を考慮しない粗い格納の方が総合性能が良好という中間結果が得られている。3)データベースを活用したドッキング計算：データベース側の開発と並行して、どのようなアルゴリズムでクエリを生成すれば良いかも検討した。可能なフラグメント配置群の選出について組合せ最適化に基づく手法も検討した。この成果については、国際論文誌 Entropy に論文が採録された。