メチレンシクロブチルプリン類及びハロゲノ炭素環オキセタノシン類の合成

亚甲基环丁基嘌呤和卤代碳环氧杂环丁烷的合成

• 批准号: 04226218
• 负责人: 丸山 徳見
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04226218/
• 关键词: プリンヌクレオシド; フッ素化糖; DAST; 抗HIV活性; ピューロマイシン; シクロブタン; 炭素環オキセタノシン

ヌクレオシドの糖部分にフッ素をもつ化合物は、興味ある生物活性を示すものが多い。そこで2'-デオキシ-2'-フルオロプリンヌクレオシドを合成する新たなルートを開発し,その抗HIV活性を調べることとした。まず,6-クロルプリンリボシドを出発原料に6行程で3',5'-O-保護アラビノシドに導き,ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)を反応させ,脱保護した後,種々の求核試薬と反応させて6-置換2'-デオキシ-2'-フルオロプリンヌクレオシド(1)を得た。また,6-メトキシ-2-ヨードプリンリボシドを出発原料に,同様の方法で2'-水酸基をフッ素に置き換え,引き続きアンモニア,さらに種々の求核試薬と反応させて2-置換2'-デオキシ-2'-フルオロアデノシン(2)を得た。これらの化合物に抗HIV-1活性は認められなかったが,2'-デオキシ-2'-フルオロ-2-メトキシアデノシンは,HeLa細胞に対して10uMで強い細胞毒性を示した。次に,タンパク質合成阻害剤であるピューロセイシンの2'-水酸基の役割を検証するため,その2'-デオキシ-2'-フルオロ類縁体(3)の合成を開始した。まず、アラビノシドから1段階でリキソ型エポキシドを合成する方法を見い出し,このものから化合物3の合成中間体となる3'-アジド-2'-フルオロ体を得た。最後に抗ウイルス剤炭素環オキセタノシンのシクロブタン環へフッ素原子を導入することを検討した。まず,3-メチレン-1-トリチルオキシシクロブタンにフッ化ヨウ素を反応させて付加体3-ヨードメチル-3-フルオロ体とし,さらに5行程で3-ヒドロキシメチル-3-フルオロシクロブチルアデニン(4)を得た。しかし、この方法で3'-フルオロ炭素環オキセタノシンの合成を試みたが成功しなかった。なお、化合物4のうち,トランス体には弱い抗HIV活性が見い出された。

The sugar part of the ヌクレオシドのsugar part is the にフッsu をもつ compound は, the taste ある biological activity is shown すものが多い.そこで2'-デオキシ-2'-フルオロプリンヌクレオシドを synthesisする新たなルートを开発し, そのanti-HIV activity をadjusted べることとした.まず,6-クロルプリンリボシドを出発raw materialに6 strokeで3',5'-O -Protect アラビシドに道き,ジエチルアミノサルファートリフルオリド( DAST) をanti-reflection させ, after deprotection, kind 々のask for nuclear test 薬とreaction させて6- Replace 2'-デオキシ-2'-フルオロプリンヌクレオシド(1)を得た.また, 6-メトキシ-2-ヨードプリンリボシドを出発raw material に, the same method as 様ので2'-acid-based をフッ element に put and replace え, lead き続きアンモニア,さらにkind々の Ask for nuclear test 薬と Reflection させて2-replacement 2'-デオキシ-2'-フルオロアデノシン(2)を得た. The anti-HIV-1 activity of これらの compounds is められなかったが, 2'-デオキシ-2'-フルオロ-2-メトキシアデノシンは, HeLa cells have strong cytotoxicity at 10uM. Secondly, the chemical synthetic inhibitory chemical inhibitor であるピューロセイシンの2'-water acid-based の伒検 Certificateするため,その2'-デオキシ-2'-フルオロ縁体(3)のcombineをstartした.まず、アラビノシドから1st stage でリキソ type エポキシドを synthesis する method を见い出し, The synthesis intermediate of このものから compound 3, となる3'-アジド-2'-フルオロ体を得た. Finally, the ウイルスcarbon ring オキセタノシンのシクロブタンcyclic へフッelement atomを was introduced into the することを検検した.まず,3-メチレン-1-トリチルオキシシクロブタンにフッ化ヨウprimeを Reflection させて氪 3-ヨードメチル- 3-フルオロ体とし,さらに5 strokeで3-ヒドロキシメチル-3-フルオロシクロブチルアデニン(4)を得た.しかし, このmethodで3'-フルオロcarbon ring オキセタノシンの synthesis をtrial みたがsuccessful しなかった.なお, Compound 4, のうち, トランス体には, weak anti-HIV activity, が见い出された.

项目成果

丸山 徳見,花井 泰明,佐藤 佳子,R.Snoeck,G.Andrei,M.Hosoya,J.Balzalini,E.De Clercg: "Synthesis and Antiviral Activity of Carbocyclic Dxetanocin Analogues CC-OXT-G,and Related compouds.ll." chem Pharm Bull. 41. 516-521 (1993)

Tokumi Maruyama、Yasuaki Hanai、Yoshiko Sato、R. Snoeck、G. Andrei、M. Hosoya、J. Balzalini、E. De Clercg：“碳环 Dxetanocin 类似物 CC-OXT-G 和相关化合物的合成和抗病毒活性。41 516-521（1993）

丸山 徳見: "新抗ウイルス剤の分子設計" 化学工業. 44. 124-131 (1993)

Tokumi Maruyama：“新型抗病毒药物的分子设计” Kagaku Kogyo。44. 124-131 (1993)

丸山 徳見,内海 邦彦,佐藤 佳子: "Introduction of Fluorine Into the Sugar Moiety of Nucleoside Using Diethylaminosufur Trifluoride(DAST)" Nucleic Acids Res.Symp.Ser.27. 79-80 (1992)

Tokumi Maruyama、Kunihiko Utsumi、Yoshiko Sato：“使用二乙氨基三氟化物 (DAST) 将氟引入核苷的糖部分”核酸 Res.Symp.Ser.27 (1992)。

丸山 徳見,花井 泰明,佐藤 佳子: "Synthesis of Methylene cyclobuty-and cyclobutenylade-nine,Potent Antiviral Carbocyclic Analogues of Oxetanocin A" Nacleosides & Nacleotides. 11. 855-864 (1992)

Tokumi Maruyama、Yasuaki Hanai、Yoshiko Sato：“亚甲基环丁基和环丁烯基腺嘌呤的合成，Oxetanocin A 的有效抗病毒碳环类似物”Nacleosides & Nacleotides 11. 855-864 (1992)。