プリマキンをリ-ド化合物とする抗マラリア薬の開発研究

以伯氨喹为先导化合物的抗疟药物的研发

• 批准号: 09270215
• 负责人: 佐々木 健二
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09270215/
• 关键词: 抗マラリア薬; 5-置換フロナフチリジン; 5-置換チエノナフチリジン; チエノチアゾロナフチリジン; 選択毒性; 培養熱帯熱マラリア; 構造活性相関; プリマキン

【目的】本研究代表者らが開発した合成法で容易且つ高収率で得られる5-アミノフロ(又はチエノ)-1,6-(又は1,7-)ナフチリジンは、抗マラリア薬であるプリマキンや2,4-ジアミノキナゾリンのbioisostereと考えることができることから、有効かつ副作用の無い抗マラリア薬を見出すことを目的として、上記反応で合成した化合物の種々の誘導体の抗マラリア活性を検討した。【結果及び考察】EC_<50>が10^<-6>M以下の抗マラリア作用を示すか、又はFM3A細胞と比較して選択毒性が10倍以上のものを有効とした時、現在までに培養熱帯熱マラリア原虫による抗原虫活性試験を検討した59種の化合物の内、10種の化合物が有効と判定できた。最もEC_<50>値の低い化合物は2,3,6,7-テトラハイドロチエノ[2,3-h][1,3]チアゾロ[2,3-f][1,6]ナフチリジン-4-イウムクロライドで、その値は1.1x10^<-6>Mであった。このものは同時に最も選択毒性も高かった(32倍)。5位及び8位に置換基を有するチエノ(又はフロ)ナフチリジン誘導体における構造活性相関では以下の傾向が認められた。-(1)8位のメチル基は活性発現に対してプラスに働いた。特にフロナフチリジンの場合、8位にメチル基を持たないものには全て活性が認められなかった。しかし、メチル基導入により活性が落ちたと思われる例も認められた。(2)5位に関しては、末端にメトキシ基、エトキシ基、又は、クロル基を有するアルキルアミノ基を持つものに多く活性が認められた。特にアルキル基の長さについては、メチレン数1-3のものの内メチレン数3のもののみに活性が認められている事は、興味深い。(3)三環性よりも四環性構造を持つもの(例えばチエノチアゾロナフチリジン構造を有するもの)の方が、活性発現には良い。-

[Objective] The representative of this study is to develop a synthetic method that is easy and high in yield, and to obtain 5-(also reverse)-1,6-(also reverse) The anti-tumor activity of the inducer of the synthetic compound is discussed above. [Results and Investigations] <50>EC_10 ^<-6>M or less anti-virus activity was demonstrated, and FM3A cells were compared to select more than 10 times the toxicity. When the anti-virus activity was tested, 59 compounds were examined, and 10 compounds were determined. The lowest EC_<50>value of the compound is 2,3,6,7-tetrarch [2,3-h][1,3] crarch [2,3-f][1,6] crarch-4-tetrarch [2,3-f][1,6] crarch-4-tetrarch [2,3-f][1,6] crarch-4-tetrarch [2,3-f][2,3-f][2,4-tetrarch [2,3-f][2,4-tetrarch][2,3-tetrarch][2,4-tetrarch][2,4-tetrarch][2,5][2,4-tetrarch][<-6>2 The toxicity of these drugs is the highest (32 times). 5-position and 8-position substitution groups have the following tendencies: (1)8 The activity of the cell is very high. In particular, 8-bit base pairs are used for all active pairs. The first step is to open the door and open the door. (2)5 The position is related to the terminal, the base, and the base. The number of the ring base is 1 - 3, the number of the ring base is 3, and the number of the ring base is 1-3. The number of the ring base is 3. The number (3)The tricyclic structure is maintained in the form of a ring (e.g., a ring structure), and the activity is developed in the form of a ring.