糖鎖モジュール化法に基づく生理活性オリゴ糖鎖の効率的合成研究

基于聚糖模块化方法的生物活性寡糖链高效合成研究

• 批准号: 02J05452
• 负责人: 佐々木 健二
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J05452/
• 关键词: 糖鎖モジュール化; オリゴ糖鎖; 人工糖鎖高分子; セレクチン; シアル酸; インフルエンザ; N-アセチルグリコサミン; 硫酸化; 糖鎖モジュール

生理活性オリゴ糖鎖の簡便なミミック合成法の開発として、糖鎖モジュールに分割(segmentation)して考え、共重合によって高分子上に並べる(regeneration)といった新しい手法「糖鎖モジュール化法」を提案した。セレクチンのリガンドとなる6-硫酸化シアリルルイスXに対して、この概念を利用して各糖鎖モジュールを側鎖に有するポリマーライブラリーを合成した。これらは特にL-セレクチンに対して強力な阻害活性(IC_<50>=3-10 μM)を示した。なかでも、6-硫酸化N-アセチルグルコサミン(6-sulfo-GlcNAc)の糖鎖高分子が、最も強い阻害活性を示し、L-セレクチンに対する鍵リガンド構造を明確にした。K.Sasaki et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2002上の結果をうけて、6-sulfo-GlcNAcの構造を考察したところ、N-アセチルノイラミン酸(NeuAc)との高い構造類似性に気付き、その類似体としての可能性を予想した。GlcNAcを基本骨格とする硫酸化位置異性体として3-,4-硫酸化体を合成し、6-sulfo-Glcとともに、シアリダーゼに対する阻害活性を測定した。6-sulfo-GlcNAcのみが構造特異的に阻害活性を示すことを見いだした。K.Sasaki et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003上記の6-sulfo-GlcNAcがNeuAcのアナログとなることを利用して、6-sulfo-GlcNAcを分子骨格とするインフルエンザシアリダーゼ阻害剤の開発を行った。6-sulfo-GlcNAcのアグリコンの違う各種硫酸化糖鎖をライブラリー合成し、高いシアリダーゼ阻害活性を示す化合物(1-naphthyl-6-sulfo-GlcNAc : IC_<50>=10 μM)を見出した。K.Sasaki, et al.,Bioorg.Med.Chem.,2004.

Physiological activity オ リ ゴ sugar easy lock の な ミ ミ ッ ク synthesis の open 発 と し て, sugar lock モ ジ ュ ー ル に segmentation (segmentation) し て え test, overlapping に よ っ て に polymer and べ る (regeneration) と い っ た new し い gimmick "sugar lock モ ジ ュ ー ル method" を proposal し た. セ レ ク チ ン の リ ガ ン ド と な る 6 - sulfating シ ア リ ル ル イ ス X に し seaborne て, こ の concept を using し て sugar each lock モ ジ ュ ー ル を side lock has す に る ポ リ マ ー ラ イ ブ ラ リ ー を synthetic し た. こ れ ら は に L -- セ レ ク チ ン に し seaborne て な resistance against its IC_ (50 > < = 3 to 10 microns) を shown し た. な か で も, 6 - sulfating N - ア セ チ ル グ ル コ サ ミ ン (6 - sulfo - GlcNAc) polymer が の sugar lock, the most strong も い resistance against active を し, L - セ レ ク チ ン に す seaborne る key リ ガ ン ド tectonic を clear に し た. K.Sasaki et Al., Angew. Chem. Int. Ed., 2002 の results を う け て, 6 - sulfo - GlcNAc の tectonic を investigation し た と こ ろ, N - ア セ チ ル ノ イ ラ ミ ン acid (NeuAc) と の high い structure similarity に 気 pay き, そ の similar body と し て の を likely to want to し た. Basic skeleton GlcNAc を と す る sulfating position straight body と し て 3 -, 4 - sulfating し を synthesis, 6 - sulfo - Glc と と も に, シ ア リ ダ ー ゼ に す seaborne る resistance against active を determination し た. 6-sulfo-GlcNAc みが structural-specific に hazard inhibition activity を shows す だ とを とを see だ だ た た. K.Sasaki et Al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003 written の 6 - sulfo - GlcNAc が NeuAc の ア ナ ロ グ と な る こ と を using し て, 6 - sulfo - GlcNAc を molecular skeleton と す る イ ン フ ル エ ン ザ シ ア リ ダ ー ゼ resistance against tonic の open 発 を line っ た. 6 - sulfo - GlcNAc の ア グ リ コ ン の violations う of sulfating sugar locks を ラ イ ブ ラ リ し ー synthesis, high い シ ア リ ダ ー ゼ resistance against active を shown す compounds (1 - naphthyl - 6 - sulfo - GlcNAc: IC_ < > 50 = 10 microns) を shows し た. K.Sasaki, et al.,Bioorg.Med.Chem.,2004.