糖鎖モジュール化法に基づく生理活性オリゴ糖鎖の効率的合成研究

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生理活性オリゴ糖鎖の簡便なミミック合成法の開発として、糖鎖モジュールに分割(segmentation)して考え、共重合によって高分子上に並べる(regeneration)といった新しい手法「糖鎖モジュール化法」を提案した。セレクチンのリガンドとなる6-硫酸化シアリルルイスXに対して、この概念を利用して各糖鎖モジュールを側鎖に有するポリマーライブラリーを合成した。これらは特にL-セレクチンに対して強力な阻害活性(IC_<50>=3-10 μM)を示した。なかでも、6-硫酸化N-アセチルグルコサミン(6-sulfo-GlcNAc)の糖鎖高分子が、最も強い阻害活性を示し、L-セレクチンに対する鍵リガンド構造を明確にした。K.Sasaki et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2002上の結果をうけて、6-sulfo-GlcNAcの構造を考察したところ、N-アセチルノイラミン酸(NeuAc)との高い構造類似性に気付き、その類似体としての可能性を予想した。GlcNAcを基本骨格とする硫酸化位置異性体として3-,4-硫酸化体を合成し、6-sulfo-Glcとともに、シアリダーゼに対する阻害活性を測定した。6-sulfo-GlcNAcのみが構造特異的に阻害活性を示すことを見いだした。K.Sasaki et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003上記の6-sulfo-GlcNAcがNeuAcのアナログとなることを利用して、6-sulfo-GlcNAcを分子骨格とするインフルエンザシアリダーゼ阻害剤の開発を行った。6-sulfo-GlcNAcのアグリコンの違う各種硫酸化糖鎖をライブラリー合成し、高いシアリダーゼ阻害活性を示す化合物(1-naphthyl-6-sulfo-GlcNAc : IC_<50>=10 μM)を見出した。K.Sasaki, et al.,Bioorg.Med.Chem.,2004.