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細胞機能発現に関するシグナル伝達系を標的とした生物活性天然物の探索研究

针对细胞功能表达相关信号转导系统的生物活性天然产物探索性研究

基本信息

批准号：
09273220
负责人：
三川潮
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Toyama Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

生体の機能維持に重要である細胞間、細胞内の信号伝達系に作用する天然物のスクリーニング・活性物質の単離同定、活性化合物類縁体の合成と構造活性の解明を試みている。5-S-GAD_L(5-S-glutathionyl-β-alanyl-L-dopa)は大腸菌を感染させた昆虫から分離された抗菌性ペプチドとして単離されたが、その後vSrcの自己リン酸化に対し阻害作用が認められ、また破骨細胞の骨吸収に対する阻害作用を持っている。5-S-GADの合成はdopa誘導体とSHを持つペプチドから、チロシナーゼの作用により生ずるorthoquinoneを経由して簡単に合成出来ることから、様々な構造の展開が可能である。現在までにβ-alanyl-L-dopa部分をb-alanyl-D-dopa,β-alanyl-L-methyldopaに変換し、またβ-alanyldopamine,dopamineに変換した化合物を合成した。glutathione部分はcysteine,glycyl-cysteine,glutamyl-cysteineに変換した5-S-GADを合成しそれぞれの活性を検討した。この実験で問題になるのは、vSrc(NIH3T3cell transformatnt)とバキュロバイラスで発現させたhumancSrcでの実験結果の解釈が複雑なことで、とくにvSrcでの自己リン酸化と人工基質に対するリン酸化に対する阻害に有意の差が見られることである。シグナル伝達に関するcSrcの役割を考えると人工基質に対する影響を見た結果の方がシグナル伝達に対する作用を見ているのに近いと考えられる。現在はチロシンキナーゼ阻害作用に加えて、interleukin-2および-6産生細胞に対する阻害、促進作用、Herpes Simplex Virusに対する阻害作用を持つ化合物の検索を行っている。生薬エキス、微生物代謝産物を2,000以上スクリーニングした。HSVの細胞感染阻害作用が認めれたものは10種以上あり、現在までいずれも既知化合物であるがvalinomycineとconcanamycinが活性物質として同定された。IL-2産生抑制作用を示したのは毒性が強いホミカアルカロイド類あり、またIL-6の産生を阻害する活性は微生物の培養産物に検出され、現在分離を検討中である。

The maintenance of biological functions is important because of intercellular and intracellular signal transduction systems, natural substances, isolation of active substances, synthesis of active compounds, and elucidation of structural activities. 5-S-GAD_L(5-S-glutathionyl-β-alanyl-L-dopa) is an effective anti-bacterial agent for E. coli infection, isolation of insects, and maintenance of anti-bacterial and anti-osteoclast activities. 5-S-GAD synthesis of dopa inducers and SH is possible through the formation of orthoquinones and the development of structures. The synthesis of β-alanyl-D-dopa, β-alanyl-L-methyldopa,β-alanyl dopamine,dopamine and their derivatives is described. Glutathione is partially cystine, glycyl-cystine, glutamyl-cystine. 5-S-GAD is synthesized. The results of this study were found in the NIH 3T3 cell transformnt and the vSrc(NIH 3T3 cell transformnt). The results of this study were found in the NIH 3T3 cell transformnt. A study of the effects of artificial substrates on the growth of cSrc and the effects of artificial substrates on the growth of cSrc The present study focuses on the inhibition, promotion, and inhibition of Herpes Simplex Virus on the production of interleukin-2 and-6. More than 2,000 microbial metabolites HSV cell infection inhibition effect is recognized by more than 10 kinds of known compounds, valinomycin and concanamycin. The inhibition of IL-2 production was shown to be highly toxic, and the production of IL-6 was inhibited. The culture products of active microorganisms were detected and isolated.