Identification of novel adipocyte-specific factors regulating PDE3B gene transcription different from PPAR_γ

鉴定不同于 PPAR_γ 的新型脂肪细胞特异性调节 PDE3B 基因转录的因子

基本信息

  • 批准号:
    14571097
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 2003
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Phosphodiesterase 3B(PDE3B) is activated by insulin, which inhibits lipolysis and reduces free fatty acid output from adipocytes. Specific enhancement of PDE3B gene expression could improve insulin resistance. We planned to identify novel adipocyte-specific factors regulating PDE3B gene transcription different from PPAR_γ, by analyzing PDE3B gene promoter lacking PPAR binding sites.We first constructed 5' deletion promoter reporters starting from the〜2kb length. In parallel, we also found no PPAR binding sites in the human PDE3B gene promoter. We then analyzed the human PDE3B gene promoter. We isolated the 5' flanking region of the PDE3B gene and determined the transcription initiation site by primer extension. We then searched for polymorphisms in this 2kb of the 5' flanking region in 24 type 2 diabetic Japanese subjects using PCR direct sequencing, and the regions including the identified polymorphisms were then examined. Only -465G>T and -1727_-l726insTCAATT had more than 5% frequencies. Since a complete linkage disequilibrium existed between them, -465G>T was further analyzed, along with a previously identified +1389G>A in the coding region in a total of 200 controls and 207 type 2 diabetic subjects. These SNPs and haplotypes were not associated with type 2 diabetes. The T/T genotype at -465 was rare although this frequency could be higher in type 2 diabetes(4/207 subjects) than controls(0/200 subjects). Thus, the identified polymorphisms are unlikely to have major effects on susceptibility to Japanese type 2 diabetes.We have already constructed human PDE3B gene promoter reporters. We are doing luciferase assays using mouse deletion constructs and human constructs. We are also examining th~ effects of the identified polymorphisms on the protein binding to the DNA elements using electrophoretic mobility shift assays.
磷酸二酯酶3B(PDE 3B)被胰岛素激活,胰岛素抑制脂肪分解并减少脂肪细胞的游离脂肪酸输出。特异性增强PDE 3B基因表达可改善胰岛素抵抗。本研究通过分析PDE 3B基因启动子中缺失的PPAR_γ结合位点,寻找新的脂肪细胞特异性转录因子,首先构建了PDE 3B基因5'端缺失启动子报告基因。同时,我们也发现在人PDE 3B基因启动子中没有PPAR结合位点。然后我们分析了人PDE 3B基因启动子。我们分离了PDE 3B基因的5'侧翼区,并通过引物延伸确定了转录起始位点。然后,我们使用PCR直接测序法在24名日本2型糖尿病受试者的5'侧翼区的这2kb中搜索多态性,然后检查包括所鉴定的多态性的区域。只有-465G>T和-1727 - 1726 insTCAATT的频率超过5%。由于它们之间存在完全的连锁不平衡,因此进一步分析了总共200名对照和207名2型糖尿病受试者中编码区的-465G>T沿着先前鉴定的+1389G>A。这些SNPs和单倍型与2型糖尿病无关。-465的T/T基因型是罕见的,尽管该频率在2型糖尿病中(4/207例受试者)可能高于对照组(0/200例受试者)。因此,所确定的多态性不太可能对日本2型糖尿病的易感性有重大影响。我们已经构建了人类PDE 3B基因启动子报告基因。我们正在使用小鼠缺失构建体和人类构建体进行荧光素酶测定。我们也正在使用电泳迁移率变动分析来检测所鉴定的多态性对蛋白质与DNA元件结合的影响。

项目成果

期刊论文数量(22)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Osawa H. et al.: "Systematic search for single nucleotide polymorphisms in the 5' flanking region of the human phosphodiesterase 3B gene : Absence of evidence for major effects of identified polymorphisms on susceptibility to Japanese type 2 diabetes."Mol
Osawa H. 等人:“对人类磷酸二酯酶 3B 基因 5 侧翼区域的单核苷酸多态性进行系统搜索:缺乏证据表明所识别的多态性对日本 2 型糖尿病易感性有重大影响。”Mol
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Osawa, H.et al.: "Systematic search for single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the 5' flanking region of the human phosphodiesterase 3B gene : Absence of evidence for major effects of identified polymorphisms on susceptibility to Japanese type 2 diabet
Osawa, H.等人:“对人类磷酸二酯酶 3B 基因 5 侧翼区域的单核苷酸多态性 (SNP) 进行系统搜索:缺乏证据表明所识别的多态性对日本 2 型糖尿病易感性有重大影响
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Osawa, H. et al.: "Systematic search for single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the 5' flanking region of the human phosphodiesterase 3B gene : Absence of evidence for major effects of identified polymorphisms on susceptibility to Japanese type 2 diabe
Osawa, H. 等人:“对人类磷酸二酯酶 3B 基因 5 侧翼区域的单核苷酸多态性 (SNP) 进行系统搜索:缺乏证据表明所识别的多态性对日本 2 型糖尿病易感性有重大影响
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Ogura, T. et al.: "Reduction of phosphodiesterase 3B gene expression in peroxisome proliferator-activated receptor γ(+/-) mice independent of adipocyte size."FEBS Lett. 542. 65-68 (2003)
Ogura, T. 等人:“过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(+/-) 小鼠中磷酸二酯酶 3B 基因表达的减少与脂肪细胞大小无关。”FEBS Lett. 542. 65-68 (2003)
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Osawa, H. et al.: "Systematic search for single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the FOXC2 gene : The absence of evidence for the association of three frequent SNPs and four common haplotypes with Japanese type 2 diabetes."Diabetes. 52. 562-567 (2003)
Osawa, H. 等人:“对 FOXC2 基因中的单核苷酸多态性 (SNP) 进行系统搜索:缺乏证据表明三个常见的 SNP 和四个常见的单倍型与日本 2 型糖尿病之间存在关联。”糖尿病。
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