数理モデルと生物試験を併用したダイオキシンの人健康リスク評価

结合数学模型和生物测试对二恶英的人类健康风险进行评估

• 批准号: 16590102
• 负责人: 丸山 若重
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: National Institute for Environmental Studies
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16590102/
• 关键词: ダイオキシン; PBPKモデル; 健康リスク評価; GSTP positive foci; 乳児・小児のリスク

本年度は,昨年度に実施した動物実験および過去の動物実験データをもとに,数理モデルを使って人の健康リスク算出を行った。まず,昨年度の実験で取得したラット肝臓での発がんプロモーター実験のデータを用い,標的臓器中(この場合は肝臓中)のダイオキシン濃度とがん発生促進作用の比較を通じて,ラット肝臓における3種類のダイオキシン同族体(2,3,7,8-TCDD,1,2,3,7,8-PeCDD,2,3,4,7,8-PeCDF)の相対毒性強度REP(relative potency)を算出した。ダイオキシン3種の相対毒性を決定する一方で,絶対リスクを計算するための方法も検討した。ダイオキシン投与によりラット肝臓で発がんを起こさせたNational Toxicology Program(NTP)の公開データを参考とし,ベンチマークドーズ法を使って,1%過剰ながんを引き起こすダイオキシンの肝臓中濃度(ベンチマーク濃度,BMC)を計算した。このBMCを参考に,人の肝臓でこのBMCに達するような摂取量を,PBPKモデルを使って逆算した。その結果,人で肝臓に1%の過剰発がんを引き起こす摂取量は,TCDDで3.3-12.9,PeCDDで9.3-36.8,PeCDFで71.1-274.8(単位:ng/kgBW-day)であった。この摂取量をもとに3種類のダイオキシンの,人における相対毒性(REP)を計算すると,TCDDを1としたときPeCDDは0.35,PeCDFは0.05であった。一方,ラットでも同様の検討を行った結果,REPはTCDD:1,PeCDD:0.34,PeCDF:0.05であった。これはWHOが既に1998年にダイオキシン同族体の毒性換算係数(TEF)として公表している値(TCDD:1,PeCDD:1,PeCDF:0.5)とは異なっていた。また,WHO-TEFは齧歯類と人で同じ値を採用しているが,本研究において肝臓での濃度とがんプロモーション活性REP(relative potency)を介した正確な種間外挿方法を検討した。実験データと数理モデルを参考に毒性相対強度を再計算した結果,人もラットもREPはほぼ同じであり,結果的にはWHO-TEFとほぼ類似の内容であった。また,ベンチマークドーズを用いて各ダイオキシン同族体のユニット・リスクを計算し,このユニット・リスクと現状の食品由来の曝露量(TCDD:0.213,PeCDD:0.364,PeCDF:0.647pg/kgBW-day)から現状のリスクを算出すると,TCDD単独では1.7-6.5人/1000万人,3つのダイオキシンでは2.9-11人/1000万人であった。このように,動物実験データと数理モデルを使ってダイオキシンのリスク計算を行ったのは最初の報告であり,この成果はToxicology and Applied Pharmacologyに掲載予定である。

This year's animal health survey was carried out in the past year, and the mathematical model was used to calculate the health status of human beings. In the past year, we have achieved the goal of developing and implementing the system in a timely manner. In this case, the relative toxicity of the three isoforms (2,3,7,8-TCDD,1,2,3,7,8-PeCDD,2,3,4,7,8-PeCDF) was calculated by comparing the concentration and promotion effects of the isoforms. The method for determining the relative toxicity of the three substances is discussed. The National Toxicology Program(NTP) has published a number of references, including the National Toxicology Program's (NTP's) Open Source Method, which uses the 1% excess concentration method to calculate the National Toxicology Program's (NTP's) Central Concentration (BMC). The BMC reference, the human liver, the BMC reference, the PBPK reference, the PBPK reference. As a result, human liver 1% of the total amount of TCDD was 3.3- 12.9, PeCDD was 9.3- 36.8, PeCDF was 71.1-274.8(unit:ng/kg BW-day). The calculation of the relative toxicity (REP) of the three species is based on the TCDD of 0.35 and the PeCDF of 0.05. The results of this study were: REP TCDD:1,PeCDD: 0.34, PeCDF:0.05. The WHO toxicity conversion factor (TEF) for congeners in 1998 is different from that in 1998 (TCDD:1,PeCDD: 1,PeCDF:0.5). In addition,WHO-TEF can be used to investigate the concentration and activity of REP in different species. The results of the calculation are similar to those of the previous calculation. The total exposure to food sources (TCDD: 0.213, PeCDD: 0.364, PeCDF:0.647pg/kgBW-day) was calculated by using the TCDD method. The TCDD values were 1.7-6.5 people/10 million people, and the TCDD values were 2.9-11 people/10 million people. The results of this initial report were published in Toxicology and Applied Pharmacology.

项目成果

ダイオキシンのリスク評価におけるPBPKモデルの適用と1コンパートメントモデルとの比較

PBPK模型在二恶英风险评估中的应用及与一室模型的比较

• 发表时间: 2005
• 期刊: 日本リスク研究学会誌 15・2
• 作者: S.Ohno;Y.Nakajima;S.Nakajin;丸山若重
• 通讯作者: 丸山若重

Estimated cancer risk of dioxins to humans using a bioassay and physiologically based pharmacokinetic model

使用生物测定和基于生理学的药代动力学模型估计二恶英对人类的癌症风险

• 发表时间: 2006
• 期刊: Toxicology and Applied Pharmacology (In Press)
• 作者: Kazuhito Watanabe;Tamihide Matsunaga;Toshiyuki Kimura;Tatsuya Funahashi;Satoshi Yamaori;Yukihiro Shoyama;Ikuo Yamamoto;W.Maruyama
• 通讯作者: W.Maruyama

Dioxin health risk to infants using simulated tissue concentrations

使用模拟组织浓度评估二恶英对婴儿的健康风险

• 发表时间: 2004
• 期刊: Environmental Toxicology and Pharmacology 18
• 作者: Maruyama W.;Yoshida K.;Aoki Y.
• 通讯作者: Aoki Y.