リンパ球の系列分岐・運命分岐を決定するシグナル伝達機構

决定淋巴细胞谱系和命运分支的信号转导机制

• 批准号: 12051219
• 负责人: 桂 義元
• 金额: $ 50.11万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University (2002)Kyoto University (2000-2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12051219/
• 关键词: 胸腺; T細胞; 分化; 系列決定; 正・負の選択; ケモカイン; ケモカインレセプター; 移出; αβT細胞; γσT細胞; 胸線; 前駆細胞; 遺伝子再構成; γδT細胞

胎仔肝臓中のT前駆細胞(p-T)とp-Bを細胞表面マーカーの1つpaired immunoglobulin-like receptor (PIR)を用いて分離精製することに成功した.このことによって,従来はMLPアッセイによる検出だけで定義していたp-T, p-B, p-M(これはすでにFcR^+分画に分離されていた)などの存在が確定的となった.とくに,最近では胸腺へ移行するのは共通リンパ球前駆細胞(CLPまたはp-TB)であると主張する発表があいついでいたのであるが,PIRによる分離の成功でp-Tの存在とp-Tの胸腺移行を実証することができた.一連の研究において,胸腺移行前のp-TはすべてNKおよびDCへの分化能を保存しているのに対して,p-Bはいずれへの分化能も持たない事も示された.さらに,胸腺へ移行したp-TはCD44^+CD25^<low>段階からCD44^<low>CD25^+の段階へ至る過程でNKへの分化能とDC産生能を失う事が明らかとなった.Tリンパ球の分化と選択に伴う細胞の移動機構を解析するため,胸腺器官内Tリンパ球移動を顕微鏡下で直接タイムラプス追跡する新規解析法を開発した.その結果,ケモカインのひとつCCL19が成熟Tリンパ球の胎仔胸腺移出をひきおこすことを見いだした.一方,CCL19受容体CCR7のノックアウトマウスでは,新生仔期の末梢T細胞供給数は著明に少なかった.しかし,成体CCR7ノックアウトマウスでの脾臓T細胞数は正常マウスを上回り,CCR7非依存性胸腺移出機構の存在も示された.また,正常マウス胸腺内でのCCL19は主に髄質内の血管内皮細胞や血管周囲間充織細胞に局在していた.以上の結果から,CCR7シグナルは新生仔胸腺からの成熟Tリンパ球の移出に必須であることが示された.また,CCR7リガンドは髄質の血管周辺に成熟Tリンパ球を誘引することで胸腺移出に関与することが示唆された.加えて,CCR7非依存性の胸腺移出機構の存在も示された.

The p-T cells and p-B cells in fetal liver were isolated and purified successfully by using a paired immunoglobin-like receptor (PIR). This is the first time that MLP has been identified. p-T, p-B, p-M(FcR^+) is the first time that MLP exists. The most recent thymic migration was identified by the presence of p-T in thymic cells (CLP p-TB) and the presence of p-T in thymic cells (PIR). In this study, p-T cells before thymic migration were found to be able to differentiate between NK cells and DC cells. In addition, <low><low>a new analytical method was developed to analyze the differentiation and selection of T lymphocytes and the movement mechanism of T lymphocytes in thymic organs. As a result, CCL19 is mature and the fetal thymus is removed. On the other hand,CCL19 receptor CCR7 has a higher number of peripheral T cells in neonatal period. The number of T cells in the spleen of adult CCR7 was normal, and the existence of CCR7-independent thymic translocation mechanism was indicated. CCL-19 in the thymus is mainly composed of vascular endothelial cells and perivascular mesenchymal cells in the cytoplasm. CCR7 is the most important factor in the development of neonatal thymus and mature thymus. CCR7 is the most common type of tumor that can be induced by thymic migration. CCR7 independent thymic translocation mechanism exists.

项目成果

Ikawa, T. et al.: "Commitment to natural killer clels requires the helix-loop-helix inhitibor Id2"Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 98. 5164-5169 (2001)

Ikawa, T. 等人：“对自然杀伤细胞的承诺需要螺旋-环-螺旋抑制剂 Id2”美国国家科学院院刊。

Egawa, T. et al.: "The earliest stages of B cell development require a chemokine stormal cell-derived factor/pre-B cell growth-stimulating fcator"Immunity. 15. 1-20 (2001)

Ekawa, T. 等人：“B 细胞发育的最早阶段需要趋化因子风暴细胞衍生因子/前 B 细胞生长刺激因子”免疫。

Kawamoto, H., Katsura, Y.: "Extensive proliferation of T cell lineage restricted progenitors in the thymus : An essential process for clonal expression of diverse T cell receptor β chains"Eur. J. Immunol.. 33. 606-615 (2003)

Kawamoto, H., Katsura, Y.：“胸腺中 T 细胞谱系限制性祖细胞的广泛增殖：不同 T 细胞受体 β 链克隆表达的重要过程”Eur. J.Immunol.. 33. 606-615（ 2003）

Yoshida, H. et al.: "Expression of a4b7 intergrn defines a distinct pathway of lymphoid progenitors committed to T cells, fetal intestinal lymphotoxin producer, NK, and dendritic cells"Journal of Immunology. 167. 2511-2521 (2001)

Yoshida, H. 等人：“a4b7 整合素的表达定义了淋巴祖细胞向 T 细胞、胎儿肠道淋巴毒素产生者、NK 和树突状细胞的独特途径”《免疫学杂志》。

Sano, S. et al.: "Stat3 in thymic epithelial cells is essential for postnatal maintenance of thymic architecture and thymocyte survial"Immunity. 15. 261-273 (2001)

Sano, S. 等人：“胸腺上皮细胞中的 Stat3 对于胸腺结构和胸腺细胞生存的产后维持至关重要”免疫。