消化管における水チャネル機能と水輸送のダイナミックス

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膵臓は1日に約1.5Lの消化酵素とHCO_3^-に富んだアルカリの膵液を分泌する。膵の水とHCO_3^-分泌は主に膵導管細胞が担っている。導管細胞におけるcystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)を介したHCO_3^-輸送により形成されるイオンの濃度勾配に従い、水は水チャネルAQP1を通って管腔内に分泌される。嚢胞線維症では水分泌が障害され、メコニウムイレウスや膵の嚢胞性変化が生じると考えられている。そこで、CFTRの機能の解析と、その機能が消失(嚢胞線維症)または低下(慢性膵炎)する病態における水チャネルの発現と機能の解析を進めた。1.膵導管細胞の水輸送は1mOsm/kg以下の濃度勾配で調節されている。通常の飲酒量に相当する1-10mMのエタノールは水輸送を強く増加させる。この作用にCFTRの関与が推定される。2.CFTRにより調節を受けるイオン輸送体(SLC26 family)との相互作用を解析し、膵導管細胞におけるHCO_3^-輸送の分子基盤を明らかにした。更にCFTRによるHCO_3^-輸送はCl^-濃度により調節されていることを明らかにした。3.日本人の慢性膵炎患者におけるCFTR遺伝子変異および多型を初めて明らかにし、半数の患者にCFTR機能低下があることを明らかにした。4.嚢胞線維症モデルマウス(DFマウス)において、野生型マウスに比べAQP1の発現が増加しており、同時に水透過性が上昇していることが明らかとなった。5.ヒト膵導管由来膵癌細胞株(野生型PANC-1,嚢胞線維症CFPAC-1)を用いて、CFTR機能が膵導管細胞のAQPの発現と水透過性に及ぼす影響を検討した。6.モルモットの小腸よりRNAを単離し、CFTR遺伝子をクローニングし、その遺伝子構造を解明した。モルモットCFTRは1482アミノ酸残基より成り、ヒトCFTRとの相同性は90.7%であった。RNAi法によりCFTRを特異的にノックダウンさせ、水およびHCO_3^-輸送を検討した。