難治癌に対する新戦略:腫瘍血流遮断による治療と血流遮断メカニズムの研究

难治性癌症新策略：阻断肿瘤血流治疗及血流阻断机制研究

基本信息

批准号：
14030005
负责人：
堀勝義
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

コンブレタスタチンA-4(African bush willowからの抽出物)の誘導体AC7700には強力な腫瘍血流遮断作用と抗腫瘍効果があることを報告してきた。この作用は癌細胞の個性、増殖部位に依存しないため、抗癌剤に抵抗性の癌を含む難治癌にも効果が期待できる。我々の基礎研究をもとに、2002年初頭より、AC7700は新コードネームAVE8062として、欧米で臨床試験に入った。そこで、今年度はAC7700の腫瘍血流遮断作用についての微小循環学的機序解明と、治療効果の評価法の研究を重点的に行い、以下の新知見を得た。(1)微量のAC7700を腫瘍血管と正常血管に局所滴下して用量-血流反応解析を行った結果、AC7700に対する感度は、正常血管の方が腫瘍血管よりも50倍以上も高かった。(2)AC7700の動注は腫瘍血流遮断効果を増強しなかった。(3)AC7700は比較的太い宿主細動脈の血管抵抗を高めることにより、下流に位置する腫瘍血流支配血管の潅流圧を低下させた。(4)腫瘍血流遮断が不可逆的となるのは、血流停止後ドレナージに停留した赤血球が溶血し、栓塞が生じることが主要因であった。(5)腫瘍血流遮断剤による治療では、死滅した腫瘍組織を吸収するための経路が断たれるため、生存が延長するほどの強い抗腫瘍効果がみられた時でも、腫瘍サイズは長期間不変であった。以上の結果より、AC7700による腫瘍血流遮断は、この薬剤の腫瘍血管への直接作用によってではなく、細動脈を介した間接作用によって起こると結論した。また、腫瘍血流遮断剤による治療効果の評価には、腫瘍縮小効果を重視した従来の効果判定基準のみで判断するのは適切ではなく、腫瘍内のヘモダイナミックスや、腫瘍マーカーの変化にこれまで以上の注意を傾けなければならないことが強く示唆された。今後、オートラジオグラフィと免疫組織化学の解析を加え、腫瘍血流遮断メカニズムの完全解明と、ドレナージに停留した赤血球が溶血する理由の解明を行わなければならない。

我们报道说，AC7700是Combretastatin A-4的衍生物（来自非洲灌木柳树的提取物），具有有效的肿瘤阻滞和抗肿瘤作用。这种作用不取决于癌细胞或生长部位的个性，预计将有效抵抗顽固的癌症，包括对抗癌药具有抗药性的癌症。根据我们的基础研究，自2002年初以来，AC7700以新的代码名称AVE8062进入了欧洲和美国的临床试验。因此，今年我们着重于阐明AC7700肿瘤阻滞作用的微循环机制以及对评估治疗有效性的方法的研究，并获得以下新发现。（1）在局部向肿瘤和正常血管中添加少量AC7700后，进行了剂量流反应分析，正常血管中对AC7700的敏感性比肿瘤血管高的50倍以上。（2）AC7700的胃内注射不会增强肿瘤血流阻塞效应。（3）AC7700通过增加相对较厚的宿主动脉的血管耐药性来降低下游肿瘤血流显性血管的灌注压力。（4）不可逆的肿瘤血液流动阻塞主要是由于血流停止溶血和梗阻形成后排水中的红细胞。（5）用肿瘤血流阻滞剂的治疗也切断了吸收死肿瘤组织的途径，因此，即使观察到强烈的抗肿瘤作用以延长延长生存率，肿瘤的大小也保持不变。从以上结果得出结论，AC7700对肿瘤血流的阻断不是由该药物对肿瘤血管的直接作用而导致的，而是通过通过小动脉的间接作用而发生的。此外，强烈建议，在评估肿瘤血流阻滞剂的治疗作用时，仅基于强调肿瘤还原作用的常规疗效标准来判断不适合判断，并且必须对肿瘤内的血液动力学和肿瘤标记的变化更加注意。将来，必须添加放射自显影和免疫组织化学分析，以充分阐明肿瘤血流阻塞的机制，也是导致排水中的红细胞的原因。