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難治癌に対する新戦略:腫瘍血流遮断による治療と血流遮断メカニズムの研究

难治性癌症新策略：阻断肿瘤血流治疗及血流阻断机制研究

基本信息

批准号：
14030005
负责人：
堀勝義
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

コンブレタスタチンA-4(African bush willowからの抽出物)の誘導体AC7700には強力な腫瘍血流遮断作用と抗腫瘍効果があることを報告してきた。この作用は癌細胞の個性、増殖部位に依存しないため、抗癌剤に抵抗性の癌を含む難治癌にも効果が期待できる。我々の基礎研究をもとに、2002年初頭より、AC7700は新コードネームAVE8062として、欧米で臨床試験に入った。そこで、今年度はAC7700の腫瘍血流遮断作用についての微小循環学的機序解明と、治療効果の評価法の研究を重点的に行い、以下の新知見を得た。(1)微量のAC7700を腫瘍血管と正常血管に局所滴下して用量-血流反応解析を行った結果、AC7700に対する感度は、正常血管の方が腫瘍血管よりも50倍以上も高かった。(2)AC7700の動注は腫瘍血流遮断効果を増強しなかった。(3)AC7700は比較的太い宿主細動脈の血管抵抗を高めることにより、下流に位置する腫瘍血流支配血管の潅流圧を低下させた。(4)腫瘍血流遮断が不可逆的となるのは、血流停止後ドレナージに停留した赤血球が溶血し、栓塞が生じることが主要因であった。(5)腫瘍血流遮断剤による治療では、死滅した腫瘍組織を吸収するための経路が断たれるため、生存が延長するほどの強い抗腫瘍効果がみられた時でも、腫瘍サイズは長期間不変であった。以上の結果より、AC7700による腫瘍血流遮断は、この薬剤の腫瘍血管への直接作用によってではなく、細動脈を介した間接作用によって起こると結論した。また、腫瘍血流遮断剤による治療効果の評価には、腫瘍縮小効果を重視した従来の効果判定基準のみで判断するのは適切ではなく、腫瘍内のヘモダイナミックスや、腫瘍マーカーの変化にこれまで以上の注意を傾けなければならないことが強く示唆された。今後、オートラジオグラフィと免疫組織化学の解析を加え、腫瘍血流遮断メカニズムの完全解明と、ドレナージに停留した赤血球が溶血する理由の解明を行わなければならない。

AC7700, an inducer of African bush willow extract, has A potent anti-inflammatory effect on tumors. These effects depend on the personality and growth site of cancer cells, anti-cancer agents, resistance to cancer, and resistance to cancer. We started basic research in early 2002, and AC7700 was introduced into the AVE8062 clinical trials. This year, the mechanism of microcirculation and the evaluation of therapeutic effect of AC7700 were clarified. The following new insights were obtained. (1)AC 7700 is more sensitive to blood flow than normal blood vessels, and is more than 50 times higher than normal blood vessels. (2) AC7700's dynamic injection and swelling blood flow interruption effect increased. (3) AC7700 has higher vascular resistance than the host artery and lower vascular pressure. (4)The main reason for the irreversible obstruction of blood flow in tumors is that blood cells remain in the tumor after blood flow stops. (5)The tumor blood flow is blocked, the tumor tissue is absorbed, the survival is prolonged, and the tumor tissue is not affected for a long time. The above results indicate that AC7700 has direct and indirect effects on tumor blood flow. The evaluation of the therapeutic effect of the tumor blood flow obstruction agent is focused on the evaluation of the tumor reduction effect, and the judgment of the effect judgment criterion is appropriate. In the future, the analysis of immunohistochemistry will be enhanced, the complete explanation of tumor blood flow obstruction will be made, and the explanation of the reasons for hemolysis will be made.