難治癌に対する新戦略:腫瘍血流遮断による固形腫瘍の治療研究

难治性癌症新策略：阻断肿瘤血流治疗实体瘤的研究

基本信息

批准号：
13218010
负责人：
堀勝義
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

コンブレタスタチンA-4(African bush willowからの抽出物)の新規誘導体AC7700に強力な腫瘍血流遮断作用と抗腫瘍効果があることを報告してきたが、本研究では、この作用が固形腫瘍に普遍的かどうか、また、いかなるメカニズムで腫瘍血流が遮断されるのかを検討し、以下の新知見を得た。1.AC7700による腫瘍血流遮断は、皮下移植腫瘍のみならず、発癌剤で誘発した原発腫瘍、また、臓器内で増殖する腫瘍、リンパ節転移巣、微小増殖巣でも認められた。血流遮断の結果、従来の抗癌剤のほとんどに抵抗性を示す吉田腹水肝癌AH109A、ヒト食道癌ET8にも広範囲の壊死を誘導した。血行性転移モデルに対する治療では、生じたすべての転移巣の増殖を著しく抑制した。2.腫瘍血管にAC7700を直接滴下しても腫瘍血流量は変化しないが、静脈内投与では同じ部位の血流が完全に遮断された。また、AC7700の腫瘍血流遮断効果は、動注よりも静注の方が強かった。これらの結果は、血流遮断はAC7700が腫瘍血管に直接作用することにより開始するのではないことを強く示唆している。現在、オ-トラジオグラフィーで作用点をより明確に示すために、AC7700の活性本体であるAC7739の標識化を行っている。3.AC7700を静脈内投与すると、細動脈の血管抵抗が上がり、約30分で腫瘍血流支配血管の血流が完全に途絶えた。それにより、腫瘍血管の多くで、内腔が狭窄および消失する所見が認められた。また、血流遮断後、腫瘍血流を排出する側の血管に多数の赤血球が停留し、2-3時間後に、その赤血球が溶血するのが観察された。細動脈、腫瘍血流支配血管の収縮が腫瘍血流遮断に寄与しており、二次的に引き起こされる腫瘍血答内腔の狭窄、消失、およびドレナージにおける溶血が、腫瘍血流の再開を不可能にすることが明らかとなった。腫瘍血流遮断による抗腫瘍効果は、癌細胞の個性、増殖部位に依存せず、難治癌に対する効果が期待できる。我々の基礎研究をもとに、2001年後半から、AC7700は欧米で臨床試験に入った。しかし、まだ分子レベルの解析が不十分であり、作用機序の解明を急がなければならない。

我们报道说，AC7700是Combretastatin A-4的新型衍生物（非洲灌木柳树的提取物），具有有效的肿瘤血液流动阻塞和抗肿瘤作用。在这项研究中，我们研究了这种作用在实体瘤中是否普遍存在以及哪些机制可以阻止肿瘤血流，并获得了以下新发现：1。由AC7700引起的肿瘤血液流动阻滞不仅在皮下肿瘤中观察到，而且在癌变剂诱导的原发性肿瘤中，而且在癌变剂诱导的原发性肿瘤中，以及在Organs中生长的肿瘤，肿瘤及其在肿瘤中的肿瘤。由于血液流动阻滞，吉田腹水肝癌AH109A对大多数常规抗癌药物有抵抗力，而人类食管癌ET8也引起了广泛的坏死。在血源转移模型中的治疗显着抑制了发生的所有转移部位的生长。 2。当直接将AC7700直接添加到肿瘤血管中时，肿瘤血流不会发生变化，但是静脉内给药完全阻止了同一部位的血液流动。此外，AC7700的肿瘤血流阻塞效应与静脉注射的强度相比，静脉注射要比内部注射。这些结果强烈表明，AC7700对肿瘤血管的直接作用并非引起血流阻塞。目前，AC7739是AC7700的活性体，正在标记，以更清楚地显示Otradiography的作用点。 3。当静脉注射AC7700时，小动脉的血管耐药性增加，肿瘤控制的血管中的血流在大约30分钟内完全停止。这揭示了许多肿瘤血管中狭窄和消失的管腔的发现。此外，在血液流动阻塞后，许多红细胞保留在排出肿瘤血流的侧面的血管中，并且观察到2-3小时后红细胞溶血。已经表明，小动脉和肿瘤控制的血管的收缩会导致肿瘤流动阻塞，并且该次级诱导的狭窄，消失和肿瘤反应性管腔引流的溶血性使得无法恢复肿瘤 - 流肿。阻塞肿瘤血流的抗肿瘤作用不取决于癌细胞或生长部位的个性，并且可以预期对顽固的癌症有影响。根据我们的基础研究，自2001年下半年以来，AC7700已在欧洲和美国进行了临床试验。但是，分子水平的分析仍然不足，并且有必要紧急阐明作用机理。