難治癌に対する新戦略:腫瘍血流遮断による固形腫瘍の治療研究

难治性癌症新策略：阻断肿瘤血流治疗实体瘤的研究

• 批准号: 13218010
• 负责人: 堀 勝義
• 金额: $ 3.65万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218010/
• 关键词: 腫瘍血流遮断; コンブレタスタチン; 固形腫瘍; 壊死; 癌化学療法; リンパ節転移; 血行性転移; 微小増殖巣

コンブレタスタチンA-4(African bush willowからの抽出物)の新規誘導体AC7700に強力な腫瘍血流遮断作用と抗腫瘍効果があることを報告してきたが、本研究では、この作用が固形腫瘍に普遍的かどうか、また、いかなるメカニズムで腫瘍血流が遮断されるのかを検討し、以下の新知見を得た。1.AC7700による腫瘍血流遮断は、皮下移植腫瘍のみならず、発癌剤で誘発した原発腫瘍、また、臓器内で増殖する腫瘍、リンパ節転移巣、微小増殖巣でも認められた。血流遮断の結果、従来の抗癌剤のほとんどに抵抗性を示す吉田腹水肝癌AH109A、ヒト食道癌ET8にも広範囲の壊死を誘導した。血行性転移モデルに対する治療では、生じたすべての転移巣の増殖を著しく抑制した。2.腫瘍血管にAC7700を直接滴下しても腫瘍血流量は変化しないが、静脈内投与では同じ部位の血流が完全に遮断された。また、AC7700の腫瘍血流遮断効果は、動注よりも静注の方が強かった。これらの結果は、血流遮断はAC7700が腫瘍血管に直接作用することにより開始するのではないことを強く示唆している。現在、オ-トラジオグラフィーで作用点をより明確に示すために、AC7700の活性本体であるAC7739の標識化を行っている。3.AC7700を静脈内投与すると、細動脈の血管抵抗が上がり、約30分で腫瘍血流支配血管の血流が完全に途絶えた。それにより、腫瘍血管の多くで、内腔が狭窄および消失する所見が認められた。また、血流遮断後、腫瘍血流を排出する側の血管に多数の赤血球が停留し、2-3時間後に、その赤血球が溶血するのが観察された。細動脈、腫瘍血流支配血管の収縮が腫瘍血流遮断に寄与しており、二次的に引き起こされる腫瘍血答内腔の狭窄、消失、およびドレナージにおける溶血が、腫瘍血流の再開を不可能にすることが明らかとなった。腫瘍血流遮断による抗腫瘍効果は、癌細胞の個性、増殖部位に依存せず、難治癌に対する効果が期待できる。我々の基礎研究をもとに、2001年後半から、AC7700は欧米で臨床試験に入った。しかし、まだ分子レベルの解析が不十分であり、作用機序の解明を急がなければならない。

Youdaoplaceholder0 ブレタスタチ ブレタスタチ ブレタスタチ A-4(African bush. Willow か ら の extract) の new rules induced body AC7700 に powerful な swollen sores interrupt function と blood flow resistance is swollen sores unseen fruit が あ る こ と を report し て き た が, this study で は, こ の role が solid shape swollen sores に common か ど う か, ま た, い か な る メ カ ニ ズ ム で swollen sores が interrupt blood flow さ れ る の か を し 検 please, see the following の knowledge を た . 1. AC7700 に よ る swollen sores blood interrupt は swollen sores, subcutaneous transplantation の み な ら ず, tonic で 発 carcinoma induced 発 し た 発 swollen sores, ま た, viscera で す rights colonization る swollen sores, リ ン パ planning move 巣, tiny raised colonization 巣 で も recognize め ら れ た. Interrupt の blood flow results, 従 の anti-cancer tonic の ほ と ん ど に resistance を shown す yoshida ascites liver AH109A, ヒ ト esophageal ET8 に も hiroo van 囲 の 壊 die を induced し た. Moving blood line sexual planning モ デ ル に す seaborne る treatment で は, raw じ た す べ て の planning move 巣 の を with good colonization し く inhibit し た. 2. Swollen sores vascular に AC7700 を directly drop し て も swollen sores は blood flow - the し な い が, cast with intravenous で は の が に completely interrupt blood flow with じ parts さ れ た. Youdaoplaceholder0, AC7700 has a blood flow occlusion effect on abscess また, dynamic injection よ よ <s:1> static injection が fangが is strong った った. こ れ ら の results は, blood flow interrupt は AC7700 が swollen sores vascular に direct action す る こ と に よ り began す る の で は な い こ と を く and shown strong sucking し て い る. Now, オ - ト ラ ジ オ グ ラ フ ィ ー で point を よ り に clearly shown す た め に, AC7700 の active ontology で あ る AC7739 の identity change line を っ て い る. 3.AC7700を is intravenally administered to すると, the small arteries resist が が, approximately 30 minutes で the blood flow of the abscess is controlled by the blood flow of the blood vessels, the blood flow of the blood is が completely に blocked えた. Youdaoplaceholder0 それによ, numerous blood vessels in the abscess くで, が stenosis of the internal cavity および disappearance する observed が recognized められた. ま た, blood flow after breaking, swollen sores を discharge す る side の vascular に most の red blood corpuscle が stay し, after 2-3 time に, そ の red blood cell hemolysis が す る の が 観 examine さ れ た. Arteriole, swollen sores to vascular blood flow の 収 shrinkage が swollen sores interrupt に send blood flow and し て お り, secondary に lead き こ さ れ る swollen sores blood cavity の within a narrow, disappear, お よ び ド レ ナ ー ジ に お け る hemolysis が, swollen sores の blood flow to open を impossible に す る こ と が Ming ら か と な っ た. The anti-tumor effect of tumor blood flow occlusion による, cancer cell individuality, colonization site に dependence せず, refractory cancer に on する effect が expectation で る る る. I engaged in 々 々 basic research を を とに とに, the second half of 2001 ら ら, and the AC7700 <s:1> omie で clinical trial に in った. <s:1> であ <s:1>, まだ molecule レベ レベ レベ <s:1> <s:1> analysis が not very sufficient であ, mechanism of action <s:1> explanation を urgent がなければならな を.

项目成果

Kubota K: "The changing pattern of lung cancer and its imaging : ^<201>TlSPECT vs FDG-PET"Journal of Nuclear Medicine. 42. 1497-1498 (2001)

Kubota K：“肺癌及其成像的变化模式：^<201>TlSPECT vs FDG-PET”核医学杂志。

Hori K: "Stoppage of blood flow in 3-methylcholanthrene-induced autochthonous primary tumor due to a novel combretastatin A-4 derivative, AC7700, and its antitumor effect"Medical Science Monitor. 7. 26-33 (2001)

Hori K：“新型考布他汀 A-4 衍生物 AC7700 导致 3-甲基胆蒽诱导的原发性肿瘤血流停止及其抗肿瘤作用”《医学科学监测》。

Hori K: "A novel combretastatin A-4 derivative, AC7700,strongly stanches tumour blood flow and inhibits growth of tumours developing in various tissues and organs"British Journal of Cancer. (in press). (2002)

Hori K：“一种新型考布他汀 A-4 衍生物 AC7700，可强烈抑制肿瘤血流并抑制各种组织和器官中肿瘤的生长”《英国癌症杂志》。

Kubota K: "Advantage of delayed whole-body FDG-PET imaging of tumour detection"European Journal of Nuclear Medicine. 28. 696-703 (2001)

Kubota K：“肿瘤检测的延迟全身 FDG-PET 成像的优势”欧洲核医学杂志。