エストロゲン合成酵素の遺伝子多型が酵素活性および乳癌の発生率に及ぼす影響

雌激素合酶基因多态性对酶活性和乳腺癌发病率的影响

• 批准号: 14031209
• 负责人: 生水 真紀夫
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14031209/
• 关键词: アロマターゼ; 遺伝子多型; 乳癌

乳癌およびその周囲の脂肪組織では健常組織に比較しエストロゲン合成酵素(アロマターゼ)が高発現しており、局所でのエストロゲンが産生が亢進している。このエストロゲンは乳癌の発育・進展に深く関わっている。本研究では、このアロマターゼ発現量を規定する遺伝因子の関与について検討した。5'-RACE法により乳癌粗織からアロマターゼの新規発現プロモーター(I.7)をクローニングした。RT-PCR法による半定量では、乳癌組織のアロマターゼcDNAの39-54%がこの新規promoterからの転写によるものと推定された。このプロモーターの発現は、乳癌の周囲の脂肪組織にもみられたがその発現量は乳癌に比して低かった。さらに、このプロモーターにあるGATA binding siteにGATA-2がおもに結合し、転写を正に調節していることを、各種のプロモーターコンストラクトを用いたtransfection、DNA footprintingおよびelectromobility shift assayにより確認した。従って、この新規プロモーターはおもに上皮細胞に発現する転写因子により調節されており、この新規プロモーターはがん周囲の間葉由来の細胞ではなく、上皮由来の乳癌細胞に特異的に発現するプロモーターと考えられた。がん細胞自身が合成したエストロゲンは、周囲の脂肪細胞で合成され拡散により運ばれてくるエストロゲンに比し効率よくがん細胞自身の発育を促進すると考えられることから、今後はこの新規プロモーターを中心にがん細胞自身のアロマターゼ発現について検討する必要があると考えられた。そこでこのプロモーター領域の再シークエンスを行いSNP侯補領域を同定した。現在、Light cyclerを用いてこれらの部位のSNPを検索するためのシステムを開発している。また、倫理委員会の承認を受けて、連結可能匿名化をおこなった乳癌患者および対照者の血液サンプル(おのおの100名をめざしている)を収集中である。この遺伝子多型と乳癌との関連について現在検討中である。さらに、遺伝的にアロマターゼ発現が亢進している家系の遺伝子解析を行い、アロマターゼ遺伝子近傍の染色体微少逆位によって本症が生じたものであることを明らかにした。

Breast cancer お よ び そ の weeks 囲 の adipose tissue で は health organization に often compare し エ ス ト ロ ゲ ン synthetase (ア ロ マ タ ー ゼ) high が 発 now し て お り, bureau で の エ ス ト ロ ゲ ン が produce が hyperthyroidism し て い る. The development and progression of breast cancer に is deeply く related to わって る る る. This study で は, こ の ア ロ マ タ ー ゼ を 発 now quantity regulation す る heritage 伝 factor の masato and に つ い て beg し 検 た. 5 '- RACE method に よ り breast coarse weave か ら ア ロ マ タ ー ゼ の new rules 発 now プ ロ モ ー タ ー (i. 7) を ク ロ ー ニ ン グ し た. Quantitative rt-pcr method に よ る で は, breast cancer tissue の ア ロ マ タ ー ゼ cDNA の 39-54% が こ の new rules promoter か ら の planning write に よ る も の と presumption さ れ た. The occurrence of 囲, プロモ, タ, タ, and the occurrence of に, みられたがそ, みられたがそ, and the amount of <s:1> breast cancer に is lower than that of て て. さ ら に, こ の プ ロ モ ー タ ー に あ る GATA binding site に GATA - 2 が お も に combining し, is planning to write を に regulating し て い る こ と を, various の プ ロ モ ー タ ー コ ン ス ト ラ ク ト を with い た transfection, DNA footprintingおよびelectromobility shift assayによ confirm た. 従 っ て, こ の new rules プ ロ モ ー タ ー は お も に epithelial cells に 発 now す る planning write factor に よ り adjust さ れ て お り, こ の new rules プ ロ モ ー タ ー は が ん weeks 囲 の mesenchymal origin の cells で は な く, epithelial origin の breast cancer cells に specific に 発 now す る プ ロ モ ー タ ー と exam え ら れ た. が ん cells themselves が synthetic し た エ ス ト ロ ゲ ン は, zhou 囲 の fat cells で synthetic さ れ company, scattered に よ り luck ば れ て く る エ ス ト ロ ゲ ン に than し sharper rate よ く が ん cells themselves の 発 yukon を promote す る と exam え ら れ る こ と か ら, future は こ の new rules プ ロ モ ー タ ー を center に が ん cells themselves の ア ロ マ タ ー ゼ 発 now に つ い て beg す 検 る It is necessary to があると test えられた. そ こ で こ の プ ロ モ ー タ の ー areas then シ ー ク エ ン ス を line い SNP our waiting area with fixed し を た. Now, the Light cyclerを uses the <s:1> て て れら れら <s:1> location <s:1> SNPを検 cable するため システムを システムを to develop て て る る る る. ま た, ethics committee の admit を け て, links may be anonymous を お こ な っ た breast cancer お よ び polices according to those の blood サ ン プ ル (お の お の 100 を め ざ し て い る) を 収 concentrated で あ る. The <s:1> cultural heritage 伝 is associated with multiple types of と breast cancer と <s:1> に である て て て is currently being discussed at 検 である. さ ら に, but 伝 に ア ロ マ タ ー ゼ 発 now が hyperthyroidism し て い る family の heritage 伝 line analytical を い, ア ロ マ タ ー ゼ heritage 伝 son nearly alongside の chromosome micro inverse a less に よ っ て born this disease が じ た も の で あ る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Shozu, M., Sbastian, S., Takayama, K., Hsu, W.-T., schultz, M., Neely, K., Bryant, M., Bulun, S.E.: "Prepubertal gynecomastia due to estrogen excess associated with novel gain-of-function mutations affecting the aromatase gene"New Engl.J.Med.. (in press).

Shozu, M.、Sbastian, S.、Takayama, K.、Hsu, W.-T.、schultz, M.、Neely, K.、Bryant, M.、Bulun, S.E.：“由于雌激素过多引起的青春期前男性乳房发育症

Sebastian, S., Takayama, K., Shozu, M., Bulun, S.E.: "Cloning and Characterization of a Novel Endothelial Promoter of the Human CYP19 (Aromatase P450) Gene that Is Up-Regulated in Breast Cancer Tissue"Mol Endocrinol. 16. 2243-2254 (2002)

Sebastian, S.、Takayama, K.、Shozu, M.、Bulun, S.E.：“在乳腺癌组织中上调的人类 CYP19（芳香酶 P450）基因的新型内皮启动子的克隆和表征”Mol Endocrinol。

Shozu, M., Sumitani, H., Segawa, T., Yang, H.-J., Murakami, K., Kasai, T., Inoue, M.: "Over-expression of aromatase P-450 in leiomyoma tissues is driven through the promoter I.4 of aromatase P-450"J.Clin.Endocrinol Metab.. 87. 2540-2548 (2002)

Shozu, M.、Sumitani, H.、Sekawa, T.、Yang, H.-J.、Murakami, K.、Kasai, T.、Inoue, M.：“平滑肌瘤组织中芳香酶 P-450 的过度表达