膵ランゲルハンス島前駆細胞の単離とそれを用いた再生療法の試み

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われわれは、膵島前駆細胞分化に必須である転写因子Ngn3がどのような細胞シグナルを経て活性化されるのかということ、さらに、Ngn3がどのような分子メカニズムで膵β細胞分化過程を促進するのかに関して解析を行っている。膵臓前駆細胞である膵芽細胞へのNgn3の発現が膵内分泌細胞への分化に必須であるが、これはNgn3の発現がその下流に存在する多数の転写因子cascadeを活性化することによる。我々は、膵β細胞分化に関与する転写因子Nkx2.2及びPax4 promoterの発現制御のメカニズムを解明してきた。その結果Nkx2.2の膵内分泌細胞特異的遺伝子発現にはNgn3結合領域とFoxa2の結合領域が必須であり、Ngn3とFoxa2とのDirect Protein-Protein interactionを介した強調的転写活性化がNkx2.2遺伝子発現に必須であることを明らかにした。また、Pax4の膵β細胞特異的遺伝子活性化には、Ngn3結合領域とHNF1αの結合領域が必須であり、Ngn3とHNF1αとのDirect Protein-Protein interactionを介した強調的転写活性化がPax4遺伝子発現に必須であることを明らかにした。一方Ngn3は膵島前駆細胞に発現した後、膵島分化とともにその発現が低下する。我々は、Ngn3はNgn3自身のpromoter領域には転写抑制性にはたらくことも見出している。すなわち、Autorepression機構が存在する。