ダイオキシンの生体毒性発現機構の解明

二恶英生物毒性表达机制的阐明

• 批准号: 14042240
• 负责人: 山下 敬介
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14042240/
• 关键词: ダイオキシン; 発生毒性; ダイオキシン受容体; 口蓋裂; 転写調節機構; 遺伝子改変マウス; 解剖学; 発生・分化; 毒性学

環境汚染物質として有名なダイオキシンは妊娠12.5日(膣栓発見日を妊娠0日として)マウスに強制経口投与すると、胎児に口蓋裂と腎盂拡大という胎児奇形を生じる。ダイオキシンのうち、2,3,7,8四塩化ジベンゾパラジオキシン(TCDDと略)の投与量を0(溶媒),0.625,1.25,2.5,10,20,40,80μg/kg母体体重の割合で投与すると、用量依存的に上記2つの奇形の誘発率が増加する。ダイオキシンはアリール炭化水素受容体とよばれる受容体(Aryl hydrocarbon receptor, AhRと略)を介して、その毒性を発揮する。AhRの遺伝子欠損マウスのヌル型AhR-/-の胎児では、2つの奇形は全く生じない。ヘテロ型AhR+/-では、野生型に比べて、感受性が落ちる。この実験系をもとに本年度は、さらに実験を展開した。AhRによって動く下流遺伝子の中に、AhRの作用を抑制する蛋白が発現してくる。これをAhR抑制因子(AhR repressor, AhRR)という。AhRR遺伝子を欠損したマウスを作製した。このマウスを用いて、ダイオキシンの胎児毒性を評価した。実験する前には、AhRの作用を抑制する因子が欠損することから、AhRRの遺伝子欠損マウスでは、胎児発生毒性が増強することが予想された。実際にAhRR-/-の胎児の口蓋裂、腎盂拡大の誘発をTCDDの用量を上記の通り、増加させて、野生型胎児との比較を行った。結果は予想に反して、AhRR-/-胎児において、奇形誘発は増強しなかった。本年度は、ここまでしか解析はできなかった。なぜ、AhRRがTCDDの毒性を増強しなかったのかについて、さらに検討が必要であると感じ、解析を進めている。

Environmental pollutants: 12.5 days of pregnancy (day of onset of embolism, day of onset of pregnancy); stress: oral administration; fetal opening; renal pelvis enlargement; fetal abnormal shape; The dose-dependent induction rate of the above 2 μ g/kg maternal body weight increased when the dosage of TCDD was 0(vehicle), 0.625, 1.25, 2.5, 10, 20, 40, 80 μg/kg maternal body weight. Aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a medium for the development of toxicity. AhR's heritage is not damaged. It's a unique type of AhR-/-'s fetus. It's a unique type. AhR+/-, wild-type, susceptible This year's annual report is expected to be published in the Gazette. AhR is involved in the development of downstream proteins, and the role of AhR is inhibited. AhR repressor (AhRR). Ahrr! The toxicity of the fetus was evaluated. The effect of AhR on the growth of the fetus is expected to increase. In practice, the amount of TCDD used to induce cleavage and renal pelvis enlargement of AhRR-/-fetuses was recorded and compared with wild type fetuses. As a result, the number of female infants increased, and the number of female infants increased. This year's The toxicity of TCDD increases with AhRR, and it is necessary to detect and analyze TCDD.

项目成果

Morita M, et al.: "Functional analysis of basic transcription element binding protein by gene Targeting technology."Molecular and Cellular Biology. 23・7. 2489-2500 (2003)

Morita M等人：“通过基因靶向技术对基本转录元件结合蛋白进行功能分析”。《分子和细胞生物学》23・7 2489-2500（2003）。

K.Yamashita: "Fine structural aspects of the urothelium in the mouse ureter with special reference to-cell kinetics"Hiroshima Journal of Medical Sciences. 51・2. 41-48 (2002)

K. Yamashita：“小鼠输尿管尿路上皮的精细结构，特别涉及细胞动力学”广岛医学科学杂志 51・2（2002 年）。