慢性骨髄性白血病の急性転化進展に関与する転写因子Ikarosの解析

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我々はヒト造血器腫瘍において転写因子Ikarosの解析を行い、慢性骨髄性白血病(CML)急性転化でIkarosのdominant-negative isoformと思われるIk-6の過剰発現を17例中5例に確認し報告した。慢性期の症例にIk-6の過剰発現が認められなかったことより、急性転化進展に転写因子Ikarosの関与が示唆される。Ik-6の転写制御機構の解析CML急性転化症例において過剰発現しているIk-6が、正常な機能を持つIkaros family (Ikaros, Aiolos, Helios)とC末端zinc fingerによりダイマーを形成することを免疫沈降法により確認した。またIk-6が正常な機能を持つIkaros family (Ikaros, Aiolos, Helios)のDNA結合能を阻害することをゲルシフトにて確認した。さらにIk-6の過剰発現が正常な機能を持つIkaros family (Ikaros, Aiolos, Helios)の転写制御機能に及ぼす影響をルシフェラーゼアッセイを用いて観察したところ、Ikarosに対してdominant-negative効果が認められた。Ik-6トランスフェクタントにおけるアポトーシス抵抗性標的遺伝子の同定デキサメサゾンによりアポトーシスが誘導されるFDH-1において、親株とアポトーシス抵抗性となるIk-6トランスフェクタントとをアレイ解析により比較検討し、アポトーシス抵抗性に関与する標的遺伝子の同定を試みたところ、bcl-2 familyであるBfl-1/A1の過剰発現を確認した。Ik-6過剰発現マウスにおける造血器腫瘍の解析Ik-6をレトロウイルスにより導入する骨髄移植モデルを用いてIk-6過剰発現マウスを作製したところ、骨髄移植後早いもので約4ケ月でT細胞性白血病を発症した。