AKT/ILK阻害剤の抗白血病シグナル伝達機構と分子標的療法多剤併用効果

AKT/ILK抑制剂抗白血病信号转导机制及分子靶向治疗的多药作用

• 批准号: 16023267
• 负责人: 田部 陽子
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023267/
• 关键词: アポトーシス; Integrin-linked kinase; Stat3; 骨髄微小環境; 急性骨髄性白血病; 骨髄間質細胞

骨髄微小環境下において、骨髄間質細胞が癌細胞に及ぼす増殖促進、アポトーシス回避作用には、間質細胞が産生するサイトカイン依存性の経路と両者の直接的接触によるIntegrinを介した経路が関与する。本研究は、骨髄間質細胞と急性骨髄性白血病細胞の直接接触下では、サイトカイン(IL-6,LIF)依存性のJAK/Statシグナル伝達系とは異なるIntegrin-linked kinase(ILK)依存性のStat3活性化とそれに伴うアポトーシス抑制が起こることを明らかにした。このILK依存性のStat3活性化経路は、骨髄間質細胞と白血病細胞の直接接触条件下において、JAK/Stat3阻害剤やIL-6およびLIF中和抗体の存在下でもStat3活性化を促進したが、ILK阻害剤(KP004)暴露下では、Stat3の活性化は有意に抑制され、細胞増殖抑制,アポトーシス誘導が認められた。また、直接接触下において、PI3K阻害剤がStat3活性の抑制に作用したことから、ILK-Stat3シグナル伝達にはPI3Kが関与することが示唆された。さらに、骨髄間質細胞と白血病細胞の直接接触によって、間質細胞内においても同様のStat3活性化が観察された。これらの知見は、骨髄微小環境では、サイトカイン依存性のみでなく、Integrinβ-ILK経路を介してもStat3の活性化が生じ、白血病細胞の生存に関与すること、ILK阻害剤が骨髄間質細胞と白血病細胞の双方に対して抗腫瘍効果を発揮する可能性があることを示唆するものである。この結果については、2005年米国血液学会総会(サンディエゴ)で発表した。

In the bone microenvironment, there is direct contact with cancer cells, bone marrow cells, cancer cells, colonization promotion, avoidance effect, and cell dependence pathway in the bone microenvironment. The direct contact between Integrin and cancer pathways. In this study, bone marrow cells were exposed to direct contact with acute osteoblastic leukemias (acute osteoblastic leukemia). The dependence of JAK/Stat (ILK) on Stat3 activation (Stat3 activation) was significantly higher than that of bone marrow cells (ILK). Under the condition of direct contact with ILK-dependent Stat3 activation pathway, bone marrow cell leukemia cell cell direct contact, Stat3 activation promoter, ILK blockage (KP004), Stat3 activation intentional inhibition, cell colonization inhibition, induction of Stat3 activation, inhibition of cytophagy, induction of Stat3 activation, inhibition of cytophagy, inhibition of cell colonization, and inhibition of cell colonization, in the presence of neutralizing antibodies, Stat3 activation, ILK activation, cytophagy, leukemia, leukemia and leukemia. After direct contact, the inhibition of Stat3 activity, the inhibition of PI3K activity, the inhibition of DNA activity, the inhibition of DNA The leukemic cells were in direct contact with the leukemic cells, and the Stat3 activation was detected in the same cells. Knowledge, microenvironment, dependence, Integrin β-ILK pathway, activation of Stat3, survival of leukemia cells, inhibition of bone marrow cells, leukemic cells, anti-leukemia cells, anti-leukemia, anti-leukemia and anti-leukemia. The results showed that the American Society of Hematology (American Society of Hematology) held an annual meeting of the American Hematological Society in 2005.

项目成果

Involvement of ILK-dependent Akt and STAT3 activation in integrin mediated prevention of apoptosis in APL cells.

ILK 依赖性 Akt 和 STAT3 激活参与整合素介导的 APL 细胞凋亡预防。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Blood 104
• 作者: Tinoco;Sauer;Wang;Puglisi;監訳・猪飼篤;訳・櫻井実;佐藤衛;中西守;伏見譲;Kaneda Hiroshi;Mark J.Smyth;Takeda Kazuyoshi;Takeda Kazuyoshi;Takeda Kazuyoshi;Yagita Hideo;Yoko TABE
• 通讯作者: Yoko TABE