Leukemic stem cell signatures to identify therapeutic targets of elderly acute myeloid leukemia

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本国際共同研究では、single cell RNA-seqをはじめとした複数の先端技術を統合し、急性骨髄性白血病（AML）症例を対象とした「抗アポトーシス因子BCL-2とDNAメチル基転移酵素の同時阻害」治療前後の白血病細胞の精密なプロファイリングを実施している。これによって、選択的BCL-2阻害剤であるVenetoclaxとDNAメチル基転移酵素（DNMT）阻害剤Decitabineの併用治療（VEN/DEC治療）効果に関わる分子機序の解明と治療の有効性を左右する因子を特定する。初発（ND）AML群と再発/難治性（R/R）AML群それぞれの治療前の遺伝子発現プロファイルについて奏効グループと非奏効グループの遺伝子発現を比較した結果、ND群、R/R群ともに非奏効グループで免疫関連遺伝子の発現低下を認め、ND群ではエネルギー代謝と細胞移動／接着関連遺伝子の発現上昇、R/R群ではリボゾーム生合成関連遺伝子の発現上昇を認めた。また、治療前後の遺伝子発現プロファイル比較では、治療後に脂肪酸代謝やインターフェロン誘導遺伝子（ISGｓ）遺伝子の発現の亢進が認められた。さらに、これらの遺伝子は、転写開始点領域（TSS）のDNA脱メチル化を伴っていた。当該年度の研究では、昨年度までに得られた結果についてAML細胞株を用いたin vitro実験により検証した。VEN/DEC暴露後のAML細胞株において、耐性責任候補遺伝子の発現上昇とTSSの脱メチル化を伴う遺伝子発現の上昇を認めた。そこで、これらの候補遺伝子のover expression実験を開始した。これまでの研究によって、VEN/DEC治療効果に関わる分子機序として免疫応答、エネルギー代謝が重要であり、これにはエピジェネティックな修飾が関与していることが示唆された。