Leukemic stem cell signatures to identify therapeutic targets of elderly acute myeloid leukemia

白血病干细胞特征识别老年急性髓系白血病的治疗靶点

• 批准号: 19KK0221
• 负责人: 田部 陽子
• 金额: $ 11.81万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-10-07 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0221/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; BCL-2阻害剤; DNAメチル化阻害剤; インターフェロン誘導遺伝子; シングルセル解析; 骨髄微小環境; メチル化アレイ解析; RNA-seq解析; BCL-2; DNAメチル化; single cell RNA-seq; single cell ATAC-seq; RNA-seq; 難治性白血病; DNAメチル基転移酵素; Single-Cell ATAC-Seq; バイオマーカー; 白血病幹細胞; 高齢者

本国際共同研究では、single cell RNA-seqをはじめとした複数の先端技術を統合し、急性骨髄性白血病（AML）症例を対象とした「抗アポトーシス因子BCL-2とDNAメチル基転移酵素の同時阻害」治療前後の白血病細胞の精密なプロファイリングを実施している。これによって、選択的BCL-2阻害剤であるVenetoclaxとDNAメチル基転移酵素（DNMT）阻害剤Decitabineの併用治療（VEN/DEC治療）効果に関わる分子機序の解明と治療の有効性を左右する因子を特定する。初発（ND）AML群と再発/難治性（R/R）AML群それぞれの治療前の遺伝子発現プロファイルについて奏効グループと非奏効グループの遺伝子発現を比較した結果、ND群、R/R群ともに非奏効グループで免疫関連遺伝子の発現低下を認め、ND群ではエネルギー代謝と細胞移動／接着関連遺伝子の発現上昇、R/R群ではリボゾーム生合成関連遺伝子の発現上昇を認めた。また、治療前後の遺伝子発現プロファイル比較では、治療後に脂肪酸代謝やインターフェロン誘導遺伝子（ISGｓ）遺伝子の発現の亢進が認められた。さらに、これらの遺伝子は、転写開始点領域（TSS）のDNA脱メチル化を伴っていた。当該年度の研究では、昨年度までに得られた結果についてAML細胞株を用いたin vitro実験により検証した。VEN/DEC暴露後のAML細胞株において、耐性責任候補遺伝子の発現上昇とTSSの脱メチル化を伴う遺伝子発現の上昇を認めた。そこで、これらの候補遺伝子のover expression実験を開始した。これまでの研究によって、VEN/DEC治療効果に関わる分子機序として免疫応答、エネルギー代謝が重要であり、これにはエピジェネティックな修飾が関与していることが示唆された。

Domestic and international joint research programs, single cell RNA-seq clinical trials, advanced technology integration, and acute osteoblastic leukemia (AML) cases show that anti-HIV factor BCL-2

项目成果

骨髄微小環境でのAML細胞のエネルギー代謝

骨髓微环境中AML细胞的能量代谢

• 发表时间: 2022
• 作者: 13.柳のど香;櫛笥博子;竹内純;田部 陽子
• 通讯作者: 田部 陽子

Biomarkers of clinical resistance to Decitabine and Venetoclax therapy inferred by transcriptome and methylation analyses

通过转录组和甲基化分析推断地西他滨和维奈托克治疗临床耐药性的生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: Kotoko Yamatani;Abhishek Maiti;Tatsuro Watanabe;Kaori Saitoh;Kala Hayes;Kanako Kinjo;Kazuho Ikeo;Takashi Miida;Shinya Kimura,Courtney D. DiNardo;Su Xiaoping;Yoko Tabe,Marina Konopleva
• 通讯作者: Yoko Tabe,Marina Konopleva

University of Oxford(英国)

牛津大学（英国）

BCL2A1: a novel target in refractory acute myeloid leukemia with FLT3-ITD/D835 dual mutations

BCL2A1：具有 FLT3-ITD/D835 双突变的难治性急性髓系白血病的新靶点

• 发表时间: 2020
• 作者: Kotoko Yamatani;Tomohiko Ai;Kaori Saitoh;Haeun Yang;Sonoko Kinjo;Kazuho Ikeo;Vivian Ruvolo;Po Yee Mak;Hironori Harada;Kazuhiro Katayama;Yoshikazu Sugimoto;Takashi Miida;Marina Konopleva;Weiguo Zhang;Bing Z. Carter;Yoshihide Hayashizaki;Mic
• 通讯作者: Mic

MD Anderson Cancer Center/Albert Einstein College of Medicine(米国)

MD 安德森癌症中心/阿尔伯特·爱因斯坦医学院（美国）