Molecular mechanisms of abnormal differentiation and transcriptional regulation in cancer cel

癌细胞异常分化和转录调控的分子机制

• 批准号: 17014017
• 负责人: INOUE Jun-ichiro
• 金额: $ 32.13万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014017/
• 关键词: 癌; シグナル伝達; 発現制御; 発生・分化; ウイルス発癌; ウィルス発癌; 発生制御; 白血病; NFκB; TRAF6; HTLV-1; Tax

We aimed to clarify molecular mechanisms of the TRAF6-mediated NF-κB activation and roles of NF-κB in oncogenesis and malignancy. The following results were obtained. (1)Oncogenic Tax protein of HTLV-1 activates NF-κB to induce dysregulated cell growth. In contrast to the cytokine-induced NF-κB activation, our results strongly suggest that Tax-mediated NF-κB activation does not require TAK1 and K63-linked polyubiquitination of NEMO. Based on these results we propose a novel model of NF-κB activation by Tax. (2)Enhanced expression of IL-1 is involved in malignancy of cancer. We found that IL-1 stimulation results in TRAF6-catalyzed K63-linked polyubiquitination of TAK1, which is essential for TAK1 activation. We further found that MEKK3 is an essential upstream activator of TAK1, and TRAF6, MEKK3 and TAK1 form signal complexes in an IL-1 stimulation-dependent manner. We propose the biphasic NF-κB activation model, in which the TAK1-dependent RING pathway precedes the TAK1-independent Zinc pathway. (3)We identified 25 NF-κB target genes that probably involved in cancer malignancy. (4)Six cell lines derived from breast, lung and gastric cancers, whose growth depends on NF-kB activation, grow in an IKKα-dependent manner. The result suggests involvement of the non-classical pathway in their proliferation.

我们的目的是阐明 TRAF6 介导的 NF-κB 激活的分子机制以及 NF-κB 在肿瘤发生和恶性肿瘤中的作用。得到以下结果。 (1)HTLV-1的致癌Tax蛋白激活NF-κB以诱导细胞生长失调。与细胞因子诱导的 NF-κB 激活相反，我们的结果强烈表明 Tax 介导的 NF-κB 激活不需要 NEMO 的 TAK1 和 K63 连接的多泛素化。基于这些结果，我们提出了一种通过 Tax 激活 NF-κB 的新模型。 (2)IL-1表达增强与癌症的恶性程度有关。我们发现 IL-1 刺激导致 TRAF6 催化 TAK1 的 K63 连接的多聚泛素化，这对于 TAK1 激活至关重要。我们进一步发现MEKK3是TAK1的重要上游激活剂，TRAF6、MEKK3和TAK1以IL-1刺激依赖性方式形成信号复合物。我们提出了双相 NF-κB 激活模型，其中依赖 TAK1 的 RING 通路先于不依赖 TAK1 的锌通路。 (3)我们鉴定了25个可能与癌症恶性相关的NF-κB靶基因。 (4)来自乳腺癌、肺癌和胃癌的六种细胞系的生长依赖于NF-kB激活，并且以IKKα依赖性方式生长。结果表明非经典途径参与了它们的增殖。

项目成果

I dentification of TRAF6 as a critical intracellular signal transducer for controlling auto immunity

I 鉴定 TRAF6 作为控制自身免疫的关键细胞内信号转导器

• 发表时间: 2007
• 作者: Qin;J.;Gohda J;Maezawa Y;Sharma RK;Ito H;Yamamoto T;Maezawa Y;Sharma RK;Ito H;Yamamoto T;Maezawa Y;Sharma RK;Ito H;Yamamoto T;井上純一郎;Jun-ichiro Inoue;仙波 憲太郎;秋山 泰身;松村 隆之;山崎孔輔;Kosuke Yamazaki;茂木 秀彦;山口 憲孝;田口祐;Yuu Taguchi;長谷 川恵一;尾山 大明;田口 祐;秦 裕子;宮坂 隆;仁科 隆史;山口 憲孝;尾山 大明;柴田 佑里;秦 裕子;秋山 泰身;井上純一郎;Jun-ichiro Inoue;Jun-ichiro Inoue
• 通讯作者: Jun-ichiro Inoue

A unique domain in RANK is required for Gab2 and PLCγ2 binding to establish osteoclastogenic signals

• DOI: 10.1111/j.1365-2443.2009.01351.x
• 发表时间: 2009-11
• 期刊: Genes to Cells
• 影响因子: 2.1
• 作者: Yuu Taguchi;J. Gohda;T. Koga;H. Takayanagi;J. Inoue

細胞シグナル伝達因子の制御による樹状細胞の人為的活性化

通过控制细胞信号因子人工激活树突状细胞

• 发表时间: 2007
• 作者: 秋山泰身;ら
• 通讯作者: ら

Human lactoferrin activates NF-κB through Toll-like receptor 4(TLR4)pathway while it interferes with the lipopolysaccharide-stimulated TLR4 signaling

人乳铁蛋白通过 Toll 样受体 4 (TLR4) 途径激活 NF-κB，同时干扰脂多糖刺激的 TLR4 信号传导

• 发表时间: 2010
• 期刊: FEBS Journal (in press)
• 作者: Ando;K.
• 通讯作者: K.

Characteristics and Biological Functions of TRAF6. In "TRAFs" edited by Hao Wu.

TRAF6的特性和生物学功能。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Landes Bioscience, Adv Exp Med Biol 597
• 作者: Inoue;J.;Gohda;J.;Akiyama;T.
• 通讯作者: T.