Suppression subraction法による消化器癌の分子病態の解析

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本研究は、原因不明の難治性消化器疾患で特異的に発現する遺伝子群をsmartRT-PCR/suppression subtractive hybridization(SSH)法を用いて同定しその分子病態を明かとすることを目的として遂行され、以下の結果を得た。1.胃癌の進展過程で発現変動する遺伝子を同定するため、正常位粘膜、低異型性胃腺腫、およびさらに高度異型性胃腺腫の生検組織からRNAを抽出し、PCR-SSH法を用いて高発現する遺伝子を探索し、低異型度胃腺腫より、RACK1、ARG2、EEF1G、H2AFZ、DEFA5が同定された。また、高異型度胃腺腫組織よりPGC、BZRP、DEFA5、GW112、CDH17が同定された。これらの遺伝子発現を32例の胃腺腫・胃癌組織にて定量しクラスター解析を行うことにより、低異型性胃腺腫、高度異型性腺腫、および胃癌に発現する遺伝子プロファイルを設定し得た。2.原発性胆汁性肝硬変症の肝組織とではミトコンドリア遺伝子の過剰発現があきらかとなったため、ミトコンドリア遺伝子発現調節因子であるmtTFAの異常が原発性胆汁性肝硬変症の病態に関与していることが示唆された。今回の結果により明らかとされた消化器疾患特異的遺伝子群は、病態に関連する遺伝子、早期診断のマーカーとなりうる遺伝子、さらには治療の標的となる遺伝子になり得る。さらには、これらの遺伝子群の総合的変化すなわちprofileの判別により病理診断に代わりうる遺伝子診断が可能と考えられる。今後消化器疾患の分子生物学的な疾患理解を押し進め、消化器疾患を遺伝子の構造・機能の変化としてとらえることにより、それらの本質に迫り、新たな診断・治療戦略の確立につながる病態解明を目指す。