脊髄グリア回路網による痛覚伝達回路制御に関する研究

脊髓神经胶质网络控制疼痛传导回路的研究

• 批准号: 17023057
• 负责人: 小泉 修一
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17023057/
• 关键词: アストロサイト; ミクログリア; 神経因性疼痛; 脊髄; P2X4; ATP; フィブロネクチン

神経因性疼痛の発症は脊髄ミクログリアのP2X_4受容体の発現が亢進することに起因している。しかし、末梢神経損傷により脊髄ミクログリアのP2X_4受容体が亢進に至る分子メカニズムは全くわかっていない。本研究は、このメカニズムを細胞外因子に注目して解析することを目的とした。フィブロネクチンは、濃度及び時間依存的に.ミクログリアのP2X_4受容体の発現を亢進させた。フィブロネクチン刺激により、ミクログリアP2X_4受容体mRNAは6時間後から、またP2X_4受容体蛋白質は24時間後に約2倍増加した。フィブロネクチンによるP2X_4受容体亢進は、β1インテグリン阻害により消失した。したがって、ミクログリアのインテグリンが、フィブロネクチンを受容することによりP2X_4受容体発現を制御していることが明らかとなった。次に神経因性疼痛モデル動物を作成し、末梢神経損傷側と非損傷側の脊髄のフィブロネクチン量を比較解析した。損傷後3日後から7日目まで、損傷側脊髄のフィブロネクチン量は統計学的に有意に増大した。これは、痛み行動及びP2X_4受容体亢進と強く相関していた。ATP処置したミクログリアをnaiveな動物の脊髄内に投与すると神経因性疼痛アロディニアが観察されることが知られている(Tsuda et al.,Nature2003)。通常、50μM以上の濃度のATPで刺激をしたミクログリアを髄腔内に投与した場合のみアロディニアが誘発されるが、フィブロネクチン処置を行ったミクログリアは極低濃度のATP(5μM)で刺激を行っただけでも、その髄腔内投与により強いアロディニアが誘発された。これは、P2X_4受容体発現亢進に依存的であった。本研究では、P2X_4受容体発現亢進のメカニズムを追及し、フィブロネクチンが重要な役割を果たしていることを明らかとした。フィブロネクチンは細胞外マトリックスで、細胞の増殖、突起伸展等の際、細胞の足場となる重要な蛋白である。中枢神経系では発生の初期以外では通常あまり発現していないが、外傷、炎症等の傷害時に、その発現が増大することが知られている。本研究では、末梢神経を傷害することにより、損傷側の脊髄で強いフィブロネクチンの増大が観察された。このフィブロネクチン増大の経時変化は、アロディニア発症及びP2X_4受容体発現亢進のそれとよく一致していた。従って、フィブロネクチンの発現亢進は、脊髄ミクログリアのP2X_4受容体発現亢進及びアロディニア発現に強く関与しているものと考えられる。

Neurogenic pain is caused by the occurrence of the spinal cord in the <s:1> ログリア and the P2X_4 receptor in the が hyperactivity する and とに. The cause is the て and る る. し か し, peripheral god 経 damage に よ り spinal marrow ミ ク ロ グ リ ア の P2X_4 by let body が hyperthyroidism に molecular メ to る カ ニ ズ ム は full く わ か っ て い な い. This study focuses on に て, <s:1> メカニズムを extracellular factors に, て て analysis する とを とを objective と た た. Youdaoplaceholder0, チ, チ, チ, チ, concentration and び time-dependent に. Youdaoplaceholder5, ログリア, ログリア, <s:1>, P2X_4 receptor <e:1> shows を hyperactivity させた. フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン stimulus に よ り, ミ ク ロ グ リ ア P2X_4 by let body mRNA は six time after か ら, ま た P2X_4 by let body protein は に about 2 times raised after 24 time plus し た. Youdaoplaceholder0 チ による による による hyperactivity of P2X_4 acceptor た, β1 <s:1> テグリ テグリ obstruction によ フィブロネ た disappearance. し た が っ て, ミ ク ロ グ リ ア の イ ン テ グ リ ン が, フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン を by let す る こ と に よ り P2X_4 by let body 発 now を suppression し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. Time に god 経 sexual pain モ デ を ル animals make し, peripheral god side と 経 damage the damage side の spinal marrow の フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン quantity を comparative analytic し た. Three days after injury, チ ら, seven days after injury, まで, the <s:1> フィブロネ and チ of the spinal cord on the injured side of the spinal cord <s:1> statistically showed an intentional に increase in た. <s:1> れ た, pain み action and びP2X_4 receptor hyperactivity と strongly く related て た た た. ATP 処 buy し た ミ ク ロ グ リ ア を naive な animal の ridge に shot within marrow and す る と god 経 sexual pain ア ロ デ ィ ニ ア が 観 examine さ れ る こ と が know ら れ て い る (Tsuda et al., Nature2003). Usually, concentration of more than 50 microns の の ATP で stimulus を し た ミ ク ロ グ リ ア を marrow cavity に cast with し た occasions の み ア ロ デ ィ ニ ア が 発 lure さ れ る が, フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン 処 line buy を っ た ミ ク ロ グ リ ア は extremely low concentration の ATP (5 microns) line で stimulate を っ た だ け で も, そ の cast with marrow cavity に よ り strong い ア ロ デ ィ ニ ア が Inducement された. Youdaoplaceholder0 れ, P2X_4 acceptor shows hyperactive に dependent であった. This study で は, P2X_4 let body 発 now hyperthyroidism の メ カ ニ ズ ム を chase and し, フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン が important な "を cut fruit た し て い る こ と を Ming ら か と し た. フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン は extracellular マ ト リ ッ ク ス で, cell の raised colonization and protuberant stretch の interstate, cell の foot と な る important な protein で あ る. Department of central god 経 で は 発 born outside early の で は usually あ ま り 発 now し て い な い が, trauma, inflammation, such as の damage に, そ の 発 が now raised large す る こ と が know ら れ て い る. This study で は, peripheral god 経 を damage す る こ と に よ り, damage side の spinal marrow strong で い フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン の raised large が 観 examine さ れ た. こ の フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン raised large の 経 - は, when ア ロ デ ィ ニ ア 発 disease and び P2X_4 by let body 発 now hyperthyroidism の そ れ と よ く consistent し て い た. 従 っ て, フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン の 発 hyperthyroidism は, spinal marrow ミ ク ロ グ リ ア の P2X_4 let body 発 now hyperfunction and び ア ロ デ ィ ニ ア 発 now strong に く masato and し て い る も の と exam え ら れ る.

项目成果

Cytoprotection against oxidative stress-induced damage of astrocytes by extracellular ATP via P2Y1 receptors

• DOI: 10.1002/glia.20118
• 发表时间: 2005-01-15
• 期刊: GLIA
• 影响因子: 6.2
• 作者: Shinozaki, Y;Koizumi, S;Inoue, K
• 通讯作者: Inoue, K

Characterization of multiple P2X receptors in cultured normal human epidermal keratinocytes

• DOI: 10.1111/j.0022-202x.2005.23683.x
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
• 影响因子: 6.5
• 作者: Inoue, K;Denda, M;Inoue, K
• 通讯作者: Inoue, K

Upregulation by retinoic acid of P2Y2 receptors in normal human epidermal keratinocytes

视黄酸对正常人表皮角质形成细胞中 P2Y2 受体的上调

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Invest.Dermatol. 124
• 作者: Inoue;K.;Denda;M.;Tozaki;H.;Fujishita;K.;Koizumi;S.;Inoue;K.
• 通讯作者: K.

ATP receptors in pain sensation: Involvement of spinal microglia and P2X(4) receptors.

• DOI: 10.1007/s11302-005-6210-4
• 发表时间: 2005-06
• 期刊: PURINERGIC SIGNALLING
• 影响因子: 3.5
• 作者: Inoue, Kazuhide;Tsuda, Makoto;Koizumi, Schuichi
• 通讯作者: Koizumi, Schuichi

Possible involvement of increase in spinal fibronectin following peripheral nerve injury in upregulation of microglial P2X_4, a key molecule for mechanical allodynia.

周围神经损伤后脊髓纤连蛋白的增加可能与小胶质细胞 P2X_4（机械异常性疼痛的关键分子）的上调有关。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Glia (印刷中)
• 作者: Nasu-Tada;K.;Koizumi;S.;Tsuda;M.;Kunifusa;E.;Inoue;K
• 通讯作者: K