劣性遺伝性脊髄小脳変性症の分子病態の解明

隐性脊髓小脑变性的分子发病机制的阐明

• 批准号: 17025018
• 负责人: 西澤 正豊
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17025018/
• 关键词: 劣性遺伝性脊髄小脳変性症; EAOH; アプラタキシン; 1本鎖DNA損傷; 1本鎖DNA損傷修復

わが国における劣性遺伝性脊髄小脳変性症SCDの原因遺伝子を系統的に検索した結果、眼球運動失行、低アルブミン血症を伴う早発型運動失調症(EAOH)がその半数以上を占める最も重要な病型であることを明らかにした。原因遺伝子として同定されたアプラタキシン(APTX)には、1本鎖DNA損傷修復(SSBR)の過程で足場蛋白として働くXRCC1との相互作用が確認されたことから、APTXもSSBRに重要な役割を果たしていると想定された。そこで、組換えAPTX蛋白を精製し、DNA末端における各種の修飾基に対する加水分解活性を測定することにより、中枢神経系におけるAPTXの生理機能を明らかにすることを目的とした。1本鎖DNA損傷(SSB)には塩基の損傷と糖の損傷があり、DNA3'末端の不飽和アルデヒドは塩基損傷で付加される。AP endonuclease 1はこれを加水分解できるのに対して、APTXはできなかった。一方、3'末端のリン酸基やphosphoglycolate(PG)は糖の損傷の際に付加される。5'-polynucleotide kinase 3'-phosphatase(PNKP)はリン酸基を加水分解できたが、PGはできなかったのに対して、APTXはリン酸基のみならず、PGによる修飾も加水分解により修復できた。したがって、APTXはSSBRの中でも糖鎖の損傷に際して、DNA3'末端の修飾を加水分解することにより、SSBRを正常に進行させる役割を担っているものと考えられた。引き続き、EAOH脳およびAPTXをノックアウトしたマウス脳でSSBの蓄積を証明し、さらにSSBの蓄積が神経変性を引き起こす分子メカニズムを解明することにより、病態に即したEAOHの治療法開発を開始した。

The cause of SCD is the most important type of disease in the world, and the cause of SCD is the most important type of disease in the world. The interaction between XRCC and APTX in the process of DNA damage repair (SSBR) was identified. The purification of APTX protein and the determination of the hydrolytic activity of APTX in the central nervous system 1. SSB DNA damage is a combination of DNA base damage and sugar damage, and DNA3'terminal unsaturation is a combination of DNA base damage and sugar damage. AP endonuclease 1 and APTX were added to the solution. One side, 3'terminal amino acid group and phospholysate (PG) are added during sugar damage. 5'-polynucleotide kinase 3'-phosphatase(PNKP) is a complex enzyme that catalyzes the hydrolysis of amino acid groups, PG, APTX, and PG. The DNA3'terminal modification of APTX and SSBR is responsible for DNA damage. EAOH and APTX are used to demonstrate SSB accumulation, and SSB accumulation and neurogenesis are discussed.

项目成果

Selective silencing of a mutant transthyretin allele by small interfering RNAs

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.09.142
• 发表时间: 2005-11-25
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Kurosawa, T;Igarashi, S;Onodera, O
• 通讯作者: Onodera, O

Sporadic 4-repeat tauopathy with frontotemporal degeneration, parkinsonism and motor neuron disease

散发性 4 次重复 tau 蛋白病伴有额颞叶变性、帕金森病和运动神经元病

• 发表时间: 2005
• 期刊: Acta Neuropathol 110・6
• 作者: Joseph R;Arron その他;Hara K;Tan C-F;Kurosawa T;Piao Y-S
• 通讯作者: Piao Y-S

Forntotemporal dementia with co-occurrence of astrocytic plaques and tufted astrocytes and severe degeneration of the cerebral white matter

额颞叶痴呆伴有星形胶质细胞斑块和簇状星形胶质细胞同时出现以及脑白质严重变性

• 发表时间: 2005
• 期刊: Acta Neruropathol 109
• 作者: Joseph R;Arron その他;Hara K;Tan C-F
• 通讯作者: Tan C-F

Polyglutamine represses cAMP-resonsive- element-mediated transcription without aggregate formation

聚谷氨酰胺抑制 cAMP 响应元件介导的转录而不形成聚集体

• 发表时间: 2005
• 期刊: NeuroReport 16・3
• 作者: Nagase Y;Uchiyama M;Kaneita Y;Li L;Kaji T;Takahashi S;Konno M;Mishima K;Nishikawa T;Ohida T;Tan C-F;Takahashi T
• 通讯作者: Takahashi T

Sacsin-related autosomal recessive ataxia witnout prominent retinal myelinated Fibers in Japan.

日本的 Sacsin 相关常染色体隐性共济失调，无明显的视网膜有髓纤维。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mov Disord 20
• 作者: Joseph R;Arron その他;Hara K
• 通讯作者: Hara K