異常蛋白質が引き起こす空胞形成の分子解析

异常蛋白质引起的空泡形成的分子分析

• 批准号: 17028028
• 负责人: 堀 清次
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028028/
• 关键词: ポリグルタミン; VCP; p97; 神経変性疾患; AAA ATPase; ミスセンス変異; IBMPFD; 凝集体形成

培養細胞にVCPの機能欠失体やポリグルタミンを発現すると、細胞は特徴的な空胞変性像を示し細胞死に至る。このとき、VCPは変性タンパクの凝集を集合させる作用と分解させる作用の2面性を持ちうることを、培養細胞における変性蛋白質の誘導系を構築して示した。VCPおよびそのコファクターであるp47,Ufd1,Np14の特異的抗体をそれぞれ作成し、成体マウスやヒト癌組織における発現をそれぞれ検討した。腸管上皮細胞・気管支上皮・腎尿細管といつた物質の分泌や吸収に重要な働きをしている細胞で強い発現が見られた。蛋白質の分泌や物質の取り込みなどの細胞膜が関与した機能にVCPとコファクターの系が重要な働きを行っていると考えられ、糖尿病や代謝疾患においてもVCPを標的とした治療戦略の有効性を示唆している。様々な腺癌・扁平上皮癌でVCP発現の亢進が認められたが、同様な亢進をp47についでも確認した。一方、Ufd1,Np14に関しては、癌の種類によって発現の差が大きいことが分かった。また、Ufd1,Np14は協調的に作用することが報告されているが、この2者が必ずしも同じような発現パターンを示さないことは癌細胞で起こっているタンパク質品質管理機構の破綻を示唆するようで非常に興味深い。RNAi法でHeLa細胞内在性のUfd1,Np14,p47をノックダウンしても、VCPのノックダウンで見られる細胞周期・細胞死に関する強い表現型は観察されなかった。このことから、細胞周期の進行にはVCP単独もしくは別のco-factorが関与していることが示唆された。

Function of cultured cells に VCP の owe lost body や ポ リ グ ル タ ミ ン を 発 now す る と, cell は 徴 な empty cell - sex like を に to る し cell death. こ の と き, VCP は - sex タ ン パ ク の agglutination を collection さ せ る role と decomposition さ せ る role の 2 facets を hold ち う る こ と を, culture cell に お け る - induced protein の is を build し て in し た. VCP お よ び そ の コ フ ァ ク タ ー で あ る p47, Ufd1, Np14 の specific antibody を そ れ ぞ れ make し, adult マ ウ ス や ヒ ト cancerous tissue に お け る 発 now を そ れ ぞ れ beg し 検 た. Insufflate epithelial cells, epithelial 気 tube branch, renal tubule urine と い つ た や 収 absorption material の secretion に important な 働 き を し て い る cells で strong い 発 が now see ら れ た. Protein secretion の や material の take り 込 み な ど の membrane が masato and し た function に VCP と コ フ ァ ク タ ー の is important な が 働 き を line っ て い る と exam え ら れ や metabolic disorders, diabetes に お い て も VCP を mark と し た in treatment of 戦 slightly の have sharper を in stopping し て い る. Others 々 な adenocarcinoma, squamous cell carcinoma で VCP 発 is の hyperthyroidism が recognize め ら れ た が, with others in な hyperthyroidism を p47 に つ い で も confirm し た. One party, Ufd1,Np14に related to て て て, and the types of cancer によって show a <s:1> difference が large <s:1> とが とが とが とが points った った. ま た, Ufd1 Np14 は coordinating role in に す る こ と が report さ れ て い る が, こ の が will the two ず し も じ with よ う な 発 now パ タ ー ン を shown さ な い こ と は since cancer cells で こ っ て い る タ ン パ ク mass quality management agencies flaw の を in stopping す る よ う で very deep い に tumblers. RNAi method で HeLa internality の Ufd1, Np14, p47 を ノ ッ ク ダ ウ ン し て も, VCP の ノ ッ ク ダ ウ ン で see ら れ る cell cycle, cell death に masato す る strong い phenotype は 観 examine さ れ な か っ た. こ の こ と か ら, cell cycle の に は VCP 単 alone も し く は don't の co - factor が masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Retinoid signaling competence and RARbeta-mediated gene regulation in the developing mammalian telencephalon.

发育中的哺乳动物端脑中的类视黄醇信号传导能力和 RARbeta 介导的基因调控。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Dev. Dyn. 232
• 作者: Liao;W.L.;Wang;H.F.;Tsai;H.C.;Chambon;P.;Wagner;M.;Kakizuka;A.;Liu;F.C.
• 通讯作者: F.C.

PGC 1ファミリーと糖・脂質代謝

PGC 1 家族和糖/脂质代谢

• 发表时间: 2006
• 期刊: 内分泌・糖尿病科 23
• 作者: 大泉 宏;垣塚 彰
• 通讯作者: 垣塚 彰

ATPase activity of p97/Valosin-containing protein (VCP) is regulated by oxidative modification of the evolutionally conserved cysteine 522 residue in Walker A motif.

p97/Valosin 含蛋白 (VCP) 的 ATP 酶活性通过 Walker A 基序中进化保守的半胱氨酸 522 残基的氧化修饰来调节。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Biol.Chem. vol.280
• 作者: Noguchi;M.;et al.
• 通讯作者: et al.

神経変性疾患と核

神经退行性疾病和细胞核

• 发表时间: 2006
• 期刊: 蛋白質・核酸・酵素 51
• 作者: Oki,S.;Hashimoto,R.;Okui,Y.;Shen,M.M.;M ekada,E.;Otani,H.;Saijoh,Y.;Hamada,H.;垣塚 彰
• 通讯作者: 垣塚 彰

Involvement of VCP/p97 in the formation and clearance of abnormal protein aggregates.

VCP/p97 参与异常蛋白聚集体的形成和清除。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Genes to Cells (印刷中)
• 作者: Kobayashi;T.et al.
• 通讯作者: T.et al.