G1期サイクリン発現によるゲノム不安定化の分子機構

G1细胞周期蛋白表达导致基因组不稳定的分子机制

• 批准号: 18012048
• 负责人: 田中 誠司
• 金额: $ 7.55万
• 依托单位: National Institute of Genetics
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012048/
• 关键词: がん; ゲノムの安定性; G1期CDK; DNA複製

がんは正常な増殖制御を失い異常増殖する細胞の集団であり、多くのがん細胞は、G1期CDKの活性化経路に異常を持ち、正常細胞に対し増殖優位性を示すとともに、ゲノムの不安定化もその大きな特徴として観察される。研究代表者はこれまでに、真核細胞のモデルである出芽酵母を用いて、G1期CDKの異常活性化がゲノムの不安定化を誘導することを示した。本研究では、このゲノムの不安定化がどのような過程を経て生じるのかを明らかにすることを目的とし、解析を進めた。これまでの解析からG1期CDKの異常活性化がゲノムDNA複製の効率を低下させること、染色体の転座、欠失等を含むGross Chromosome Rearrangements(GCRs)の大幅な増加を引き起こすことが分かっていた。この過程においては、停止あるいは長時間存在する複製フォークが染色体異常を誘導すると予想し、複製フォークを遅延させるような配列を用いてGCR発生率を計測し、実際にこういった配列がGCRを増加させることを見いだした。したがって、複製フォークの進行異常がG1期CDKによるGCR増加に大きく寄与していることが示唆された。G1期CDKは細胞を細胞周期にコミットさせ、G1/S期特異的転写を活性化する。研究代表者らが最近同定した複製開始におけるCDK基質のうちのひとつであるSld2はG1/S期特異的に転写が活性化し、タンパク量も増加する。G1期CDKの異常活性化はSld2のような因子の異常活性化につながることが予想されるが、実際Sld2の恒常的高発現はGCR頻度をさせることが分かった。また、別の系で、G1期CDKを異常活性化させた時に、GCRではなく異数体が高頻度に出現することも見いだした。これらの結果は、G1期CDKの異常活性化によるゲノムの不安定化にはここに示したような複数の経路があることを示している。

The characteristics of cell aggregation, cell diversity, CDK activation pathway abnormalities in G1 phase, cell proliferation dominance in normal cells, and cell instability were observed. Research representatives have shown that the use of budding yeasts in eukaryotes and the induction of abnormal activation of CDK in G1 phase This study is aimed at analyzing the process of instability. The abnormal activation of CDK in G1 phase was analyzed, including a decrease in DNA replication efficiency, chromosome deletion, and loss, including a significant increase in Gross Chromosome Rearrangements(GCRs). This process is called replication, and the chromosome abnormality is induced in the long run. The GCR increases in G1 phase CDK and increases in G1 phase CDK. G1 CDK is activated in cell cycle and G1/S-specific transcription. The study representative found that the CDK matrix was activated and increased during the G1/S phase of replication. The abnormal activation of CDK in G1 phase is opposite to that of Sld2. In fact, Sld2 has a high frequency of GCR. CDK is abnormally activated in G1 phase, and GCR is frequently present in G1 phase. The results showed that CDK activity in G1 phase was abnormal, and CDK activity in G1 phase was unstable.

项目成果

The role of CDK in the initiation step of DNA replication in eukaryotes.

• DOI: 10.1186/1747-1028-2-16
• 发表时间: 2007-06-05
• 期刊: Cell division
• 影响因子: 2.3
• 作者: Tanaka S;Tak YS;Araki H
• 通讯作者: Araki H

CDK-dependent initiation of chromosomal DNA replication in budding yeast

芽殖酵母中 CDK 依赖性染色体 DNA 复制起始

• 发表时间: 2008
• 作者: Matsushita;Y.;Furukawa;T.;Kasanuki;H.;Nishibatake;M.;Kurihara;Y.;Ikeda;A.;Kamatani;N.;Takeshima;H.;Matsuoka;R.;寺崎哲也;Araki H
• 通讯作者: Araki H

CDK-dependent phophorylation of Sld2 and Sld3 initiates DNA replication in budding yeast

Sld2 和 Sld3 的 CDK 依赖性磷酸化启动芽殖酵母中的 DNA 复制

• 发表时间: 2007
• 期刊: Nature Vol. 445 No. 7125
• 作者: Mizutani K;Koike D;Suetsugu S;Takenawa T.;Seiji Tanaka
• 通讯作者: Seiji Tanaka

真核生物染色体DNAの複製開始機構

真核染色体DNA复制起始机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Yazawa;M.;Ferrante;C.;Feng;J.;Mio;K.;Ogura;T.;Zhang;M.;Lin;P-H.;Pan;Z.;Komazaki;S.;Kato;K.;Nishi;M.;Zhao;X.;Weisleder;N.;Sato;C.;Ma;J.;Takeshima;H.;荒木弘之
• 通讯作者: 荒木弘之

Cell cycle specific expression of Sld2 is important for the initiation of DNA replication

Sld2 的细胞周期特异性表达对于 DNA 复制的启动非常重要

• 发表时间: 2008
• 作者: Ikeda;A.;Miyazaki;T.;Kakizawac;S.;Okuno;Y.,;寺崎哲也;田中 誠司
• 通讯作者: 田中 誠司