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炎症発癌を標的としたロヴァスタチンの結合構造情報に基づく化合物探索

基于洛伐他汀靶向炎症癌变结合结构信息的化合物搜索

基本信息

批准号：
18015006
负责人：
岡田太
金额：
$ 6.08万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015006/
关键词：
炎症細胞 β2インテグリン LFA1 ロヴァスタチン分子シミュレーション

项目摘要

ヘリコバクター・ピロリ菌感染による胃発癌や,肝炎ウイルス感染による肝細胞発癌などに代表される遷延した炎症・感染を基盤とする臓器発癌は,ヒト全発癌要因の約20%を占める。この炎症発癌は,発癌と炎症との因果関係が明確であることから,発癌予防の最も有望な標的となる.報告者は,炎症発癌を起こす動物モデルを作製し,発癌にはβ2インテグリンを介した好中球浸出が必須であること,さらに浸出好中球由来の活性酸素の関与を証明した,これらの成績より,炎症細胞の局所浸出を制御することができれば,炎症発癌を阻止し得るという仮説にたて,浸出阻害に焦点を当てた薬剤探索用in vitroアッセイ系を構築した.これは,96穴プレート上に増殖させTNF-alpha刺激マウス血管内皮細胞上に,マウス腹腔内への異物移入により浸出する炎症細胞を蛍光標識後に重層し,その蛍光量を指標とした血管内皮への接着および浸出の程度を定量解析する系である.がん特定領域・統合がん化学療法基盤情報支援班より提供を受け標準阻害剤(計282種)を解析したところ,34種類に接着抑制効果を,また約10種類程度に促進効果を見いだした,浸出に関わるシグナル候補に下記5系を抽出した.1)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPARs)を介するシグナルで,抗高脂血症薬(ロヴァスタチン)等のペルオキシソーム増殖剤の添加でも同様の結果を得た.2)EGFR,HER2,PDGFRシグナル,3)p38,MAPキナーゼカスケード,4)Akt,PI3K,GSK-3,MDM2シグナル,5)cdk2/9,CDK2/CDKs等の細胞周期制御シグナルである.現在,ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体を主な対象として,炎症発癌の動物モデルを用いた発癌抑制効果の検証作業に移行している.

The main causes of liver cell cancer development represent prolonged inflammation, infection and organ cancer development, accounting for about 20% of total cancer development. The cause and effect relationship between inflammation and cancer development is clear, and cancer prevention is the most promising target. The reporter said that inflammation and cancer development in animals should be controlled, cancer development should be mediated by β2-cyclodextrin leaching, and the relationship between active acids and the origin of leaching of good microspheres should be proved. The extraction resistance is focused on the exploration of the system in vitro. TNF-alpha stimulated proliferation of vascular endothelial cells in the abdominal cavity, foreign body migration, leaching of inflammatory cells, light labeling, and quantitative analysis of the amount of light. The Chemotherapy Base Information Support Team provides standard inhibitors (282 kinds) for analysis, 34 kinds of inhibitors for subsequent inhibition, and about 10 kinds of promoters for extraction. 2)EGFR, HER2,PDGFR, 3)p38,MAP, 4)Akt, PI3K,GSK-3, MDM2, 5) CDK2/9, CDK2/CDKs, etc. At present, the selection system for the reproduction of sensitive receptors is mainly targeted at inflammatory cancer developing animals, and the detection of cancer inhibiting effects is in progress.