レドックス制御分子による癌細胞の増殖・死の調節機構の研究

氧化还原调控分子调控癌细胞增殖和死亡的机制研究

• 批准号: 20013019
• 负责人: 増谷 弘
• 金额: $ 8.06万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013019/
• 关键词: thioredoxin (TRX); thioredoxin binding protein-2 (TBP-2); Txnip; thioredoxin 2 (TRX2); redox; apoptosis; cyclin D1; arrestin; 酸化ストレス; thioredoxin; thioredoxin 2; TBP-2; cancer; metabolism; cell cycle; oxidative stress

酸化ストレスによるDNA損傷やシグナルは細胞の増殖・分化・細胞死の調節に重要な影響を及ぼし、一方、細胞側の抗酸化や酸化還元(レドックス)による調節は、活性酸素の消去による障害の防御のみならず、細胞増殖および細胞死の調節に関与している。細胞周期と細胞死調節に必須の役割を果たすレドックス調節因子thioredoxin (TRX)、ミトコンドリアに局在して細胞死調節に関わるthioredoxin 2 (TRX2)、および癌抑制因子的性格を持つthioredoxin binding protein-2 (TBP-2)/Txnipに注目して、癌における細胞システムの制御と破綻の機構をレドックスの観点から解析を行った。今年度の成果は(1)thioredoxinは細胞周期制御蛋白cyclin D1の発現調節を行うことにより細胞生存調節を行っていることを明らかにした。さらに、thioredoxinはMAPキナーゼERKのリン酸化やその上流のキナーゼのリン酸化を制御し、MAPキナーゼシグナル伝達に重要な役割を果たすことを明らかにした。この結果は、thioredoxinシステムの制御により、癌細胞の増殖が抑制できる可能性を示す。(2)TBP-2の癌抑制作用の分子機構解析のため、TBP-2と相互作用する分子をプロテオミクス解析およびTBP-2の構造上の特徴から同定した。さらにTBP-2がインシュリンの分泌制御とインシュリンの感受性制御を行い、糖代謝制御に重要な分子であることを明らかにした。この結果は、TBP-2の分子機構を解析することにより、癌細胞がエネルギーを糖代謝に依存している機構を解明でき、癌増殖抑制への新たなアプローチにつながる可能性を示す。

Acidification and DNA damage are important factors affecting the regulation of cell proliferation, differentiation, and cell death, and are involved in the regulation of cell proliferation, differentiation, and cell death, as well as in the elimination of active acids, defense against damage, and regulation of cell proliferation and cell death. Cell cycle and cell death regulation essential for the function of regulatory factors such as thioredoxin (TRX), thioredoxin 2 (TRX2), thioredoxin binding protein-2 (TBP-2)/Txnip, and cancer suppressor in the regulation of cell death. This year's results show that thioredoxin regulates the expression of cyclin D1, a cell cycle control protein. In addition, thioredoxin is responsible for the control of MAP, ERK and upstream acidification, and MAP, ERK and upstream acidification. These results indicate the possibility of inhibition of thioredoxin proliferation. (2) Molecular mechanism analysis of TBP-2 cancer inhibition, molecular mechanism analysis of TBP-2 interaction and structural characteristics of TBP-2 are consistent. TBP-2 is an important molecule in the secretion control of glucose and glucose metabolism. These results demonstrate the molecular mechanism of TBP-2, the mechanism of its dependence on glucose metabolism, and the possibility of new mechanisms for inhibiting cancer growth.

项目成果

Thioredoxin-1 promotes survival of cells exposed to S-nitrbsoglutathione : Correlation with reduction of intracellular levels of nitrosothiols and up-regulation of the ERK1/2 MAP Kinases

Thioredoxin-1 促进暴露于 S-硝基谷胱甘肽的细胞存活：与细胞内亚硝基硫醇水平降低和 ERK1/2 MAP 激酶上调相关

• 发表时间: 2008
• 期刊: Toxicology and Applied Pharmacology 233
• 作者: Arai RJ;Ogata FT;Batista WL;Masutani H;Yodoi J. Debbas V;Augusto O;Stern A;Monteiro HP.
• 通讯作者: Monteiro HP.

Thioredoxin Binding Protein-2 is a key regulator of mitochondrial energy production and membrane potential

硫氧还蛋白结合蛋白-2 是线粒体能量产生和膜电位的关键调节因子

• 发表时间: 2009
• 作者: Yoshihara E;Fujimoto. S;Inagaki N;Yodoi J;and Masutani H
• 通讯作者: and Masutani H

TBP-2欠損の肥満・糖尿病モデルマウスは肥満になるが、高血糖にはならない

TBP-2缺陷型肥胖/糖尿病模型小鼠变得肥胖，但不会出现高血糖。

• 发表时间: 2008
• 作者: 吉原栄治;藤本新平;稲垣暢也;淀井淳司;増谷弘
• 通讯作者: 増谷弘

Thioredoxin and thioredoxin binding protein-2 (TBP-2) Txnip in oncology and metabolism.

硫氧还蛋白和硫氧还蛋白结合蛋白 2 (TBP-2) Txnip 在肿瘤学和代谢中的应用。

• 发表时间: 2009
• 作者: Son A;Nakamura H;Okuyama-H;Oka S;Yoshihara E;Liu W;Matsuo Y,Koads N;Masutani H;Ishii Y;Iyoda T;Inaba K;Yodoi J;Eiji Yoshihara;吉原栄治;増谷弘
• 通讯作者: 増谷弘

Transmembrane thioredoxin-related protein in the endoplasmic reticulum : substrate recognition by TMX and its role in the inflammatory response

内质网中的跨膜硫氧还蛋白相关蛋白：TMX的底物识别及其在炎症反应中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Yoshiyuki Matsuo;Kana Suzuki;Aoi Son;Hiroaki Okayama;Hajime Nakamura;Hiroshi Masutani;Junji Yodoi
• 通讯作者: Junji Yodoi