Aβオリゴマー仮説を検証する新しいアルツハイマー病モデルマウスの作製

建立新的阿尔茨海默病模型小鼠来测试 Aβ 寡聚体假说

• 批准号: 20023026
• 负责人: 富山 貴美
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023026/
• 关键词: Aβオリゴマー; APP E693Δ変異; トランスジェニックマウス; 異常リン酸化タウ; ミクログリア; アストロサイト; ニューロン消失; アルツハイマー病; Aβ; オリゴマー; APP; E693Δ変異

本研究代表者は、前年度までに、APP E693Δ変異トランスジェニックマウスが8ヵ月齢頃からニューロン内にAβオリゴマーを蓄積し始め、シナプスの減少とともにシナプス機能低下や記憶障害が起こること、しかし24ヵ月齢でも老人斑を形成しないことを明らかにした。今年度は、このマウスで老人斑以外のアルツハイマー病の病理変化が起こるかどうかを免疫組織化学的に検討した。用いた抗体は異常リン酸化タウがPHF-1とMC1、ミクログリアがIba-1、アストロサイトがGEAP、ニューロンがNeuNである。その結果、このマウスの海馬(特にCA3領域)と大脳皮質において、8ヵ月齢頃からタウの異常リン酸化、12ヵ月齢頃からミクログリアの活性化、18ヵ月齢頃からアストロサイトの活性化、24ヵ月齢でニューロンの消失が認められた。以上の結果は、Aβオリゴマーだけでアルツハイマー病の病理変化が起こること、すなわち、Aβオリゴマーだけでアルツハイマー病が発症し進行し得ることを示唆している。さらに、老人斑はアルツハイマー病の発症・進行に必須ではないことも示唆された。本研究により、アルツハイマー病はAβオリゴマーによるシナプス機能障害で始まるとするオリゴマー仮説が実際の患者においても成立していること、老人斑よりもむしろAβオリゴマーが病理の発現に重要な働きをしている可能性があること、したがって今後の診断・治療法の開発においてはオリゴマーを標的とすべきことなどが示された。

This study was conducted on behalf of APP E693 delta delta This year, the pathological changes of senile plaques were investigated by immunohistochemistry. The anti-tumor antibody is different from the normal acid, such as PHF-1, MC1, Iba-1, GEAP, NeuN, etc. The results of the study include the fusion of the hippocampus (especially in the CA3 field) and the cortex of the hippocampus, the abnormal acidification of the hippocampus in August, the activation of the hippocampus in December, the activation of the hippocampus in August, the activation of the hippocampus in December, and the disappearance of the hippocampus in August. The above results show that the disease is developing rapidly. For example, if you are a child, you may not be able to take care of yourself. This study was conducted to evaluate the possibility of A β-induced dysfunction in patients with senile plaques.

项目成果

Identification and characterization of a novel APP mutation (E693Δ) in familial Alzheimer's disease

家族性阿尔茨海默病中新型 APP 突变 (E693Δ) 的鉴定和表征

• 发表时间: 2008
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美;富山貴美;富山貴美;Kazuchika Nishitsuji;Hiroshi Takuma;富山貴美;富山貴美;Takami Tomiyama;富山貴美;Takami Tomiyama;Kazuchika Nishitsuji;富山貴美;Takami Tomiyama;Takami Tomiyama
• 通讯作者: Takami Tomiyama

Amyloid-β E22Δ variant induces synaptic alteration in mouse hippocampal slices

• DOI: 10.1097/wnr.0b013e3282fb78c4
• 发表时间: 2008-04-16
• 期刊: NEUROREPORT
• 影响因子: 1.7
• 作者: Takuma, Hiroshi;Teraoka, Rie;Tomiyama, Takami
• 通讯作者: Tomiyama, Takami

Aβオリゴマー仮説-アルツハイマー病の新しい考え方-

Aβ寡聚体假说 - 思考阿尔茨海默病的新方式 -

• 发表时间: 2010
• 期刊: Dementia Japan 24
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美
• 通讯作者: 富山貴美

A transgenic mouse model of amyloid β oligomers : Pathological effects of the E693△ mutation in amyloid precursor protein in vivo

β淀粉样蛋白寡聚体转基因小鼠模型：淀粉样蛋白前体蛋白E693△突变的体内病理效应

• 发表时间: 2009
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美;富山貴美;富山貴美;Kazuchika Nishitsuji;Hiroshi Takuma;富山貴美;富山貴美;Takami Tomiyama
• 通讯作者: Takami Tomiyama

Oligomer Aβ as the central molecule in Alzheimer's disease

Aβ 寡聚物作为阿尔茨海默病的中心分子

• 发表时间: 2009
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美;富山貴美;富山貴美;Kazuchika Nishitsuji;Hiroshi Takuma;富山貴美;富山貴美;Takami Tomiyama;富山貴美;Takami Tomiyama
• 通讯作者: Takami Tomiyama