炎症シグナルによる未知核内受容体転写抑制メカニズムの解明

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本研究では炎症制御の中核を担っているグルココルチコイドレセプター(GR)による転写因子AP-1の転写抑制メカニズムに関与するタンパク複合体の同定と機能解析を中心に炎症反応における核内受容体のシグナル依存性機能制御メカニズムの解明を目指した。サイトカイン分泌を制御する転写因子AP-1,NF-kBは様々な炎症関連シグナルによる制御を受けている。一方で、GRのリガンドであるグルココルチコイドの主な炎症抑制メカニズムは、これの転写因子を抑制することである。本研究においては、GRによるAP-1に対する転写抑制メカニズムに焦点を絞って解析を行ったが、その結果GRを介するグルココルチコイド依存性のAP-1タンパク(c-Jun)のSumo化がこの転写抑制のスイッチの役割を果たしていることを明らかになった。さらにそのSumo化を契機としてSumo化されたAP-1タンパクを認識する形でヒストンH3K27をメチル化するヒストンメチル化複合体PRC2複合体の構成因子EZH2がリクルートされることを明らかにすることができた。この一連の転写抑制メカニズムは、GRのリガンド依存性のSumo化に依存しており、Sumo化されないGRは転写抑制に寄与することができないことが判明した。以上のことからGRによる転写抑制にはGRの未知の役割が必要であることが明らかになり、ヒストンメチル化を介する可逆的なクロマチン構造の変化が炎症を制御している可能性をも示すことができた。