哺乳類動物におけるAPC活性化因子cdh1による多倍体化制御機構とその意義の解明

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Trophoblast stem(TS)細胞はfibroblast growth factor 4/heparin (F4H)存在下に培養すると未分化のまま増殖を続けるが、F4Hを除去した状態では分裂期への進入が阻害されることで多倍体化して、巨大な核をもつtrophoblast giant cell(TGC)へと分化する。Cdh1 homo gene-trap(Cdh1^<GT/GT>)マウスより樹立したTS細胞を用いて解析を行ったところ、Cdh1が欠失することで多倍化と共にTGCへの分化にも異常を呈することが分かった。最近の研究から、野生型TS細胞にCDK1特異的阻害剤を作用させると、F4H存在下においても分裂期への進行が阻害され多倍体化が生じると共にTGC特異的マーカーも誘導されることが報告されている。そこでCdh1^<GT/GT>TS細胞を同様にCDK1特異的阻害剤とF4H存在下で培養してみると、依然として多倍体化が阻害される興味深い現象が観察された。また多倍体化だけではなく、TGC特異的マーカーの誘導も低下しており、Cdh1活性化が分化誘導や多倍体化に伴う分裂期への進行阻止に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。またそれがCDK1阻害時に生じていることから、Cdh1の基質としてcyclin B以外に分裂期へのコミットメントを制御する分子が存在する可能性をも示唆すると考えている。現在、Cdh1欠失によるcyclin Bの蓄積がCDK1特異的阻害剤の作用を凌駕している可能性を検討すると共に、この現象がTS細胞以外の体細胞などにおいても認められるか否かを検討している。