酸化ストレス関連分子の遺伝子多型を基盤とする冠攣縮の病態解明と診断・治療法の開発

基于氧化应激相关分子遗传多态性阐明冠状动脉痉挛的病理学并开发诊断和治疗方法

• 批准号: 15012222
• 负责人: 久木山 清貴
• 金额: $ 3.46万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012222/
• 关键词: 酸化ストレス; NO; グルタチオン; 遺伝子多型; 血管内皮細胞

[背景]本研究者らは今までに、喫煙者では生体内の酸化ストレスが増強しており酸化ストレスに伴う酸素ラジカルが血管内皮NOを不活化し、血管の収縮性を亢進させることによって冠動脈疾患の発症につながることを明らかにしてきた。グルタミン酸システインリガーゼ(glutamate-cysteine ligase,GCL)は、血管細胞を含めた多くの哺乳動物細胞での抗酸化防御機構において、欠くことのできない役割を果たすグルタチオン(GSH)合成の律速酵素である。我々はGCL遺伝子における遺伝子多型がGCL遺伝子発現増加とGSH生成を抑制し、心筋梗塞の遺伝的危険因子となっていることを最近明らかにした。[目的]生体内の抗酸化ストレス作用に重要なグルタチオンの産生の律速酵素であるGCL modifier subunit (GCLM)における遺伝子多型が喫煙によって生じる冠動脈トーヌス亢進に影響を与えるかどうかを検討した。[方法]156例の胸痛症候群例において、通常の診断的冠動脈造影時に冠動脈内にアセチルコリンを注入し、太い冠動脈の内径(Quantitative Coronary Angiography)および冠血流量(フローワイヤーテクニック)の変化を測定し、太い動脈および抵抗血管レベルでのアセチルコリンに対する冠動脈内皮依存性拡張反応を検討した。一部の症例ではNitric Oxide Synthase (NOS)阻害剤であるN^G-monomethyl L-arginine (L-NMMA)を冠動脈内に注入し冠動脈径の変化を観察することで、冠動脈内皮NO活性を調べた。計測した冠動脈径および冠血流量に対する喫煙およびGCLM遺伝子多型(-588C/T)の影響を検討した。[結果]GCLM遺伝子における-588T遺伝子多型は、冠動脈内皮NO活性を低下させることで冠動脈の太い部分および抵抗血管レベルでの内皮依存性拡張反応を低下させた。GCLM遺伝子多型の存在は喫煙者における冠動脈内皮依存性拡張反応の低下を増強した。一方、非喫煙者においては有意な影響を与えなかった。[結論]喫煙者において、GCLM遺伝子多型は冠動脈トーヌス亢進をさらに増強することで冠攣縮に対する疾患感受性を高めている可能性がある。

[Background] The present researchers found that the acidification in smokers was increased, accompanied by the inactivation of NO in vascular endothelial cells and the increase of vasoconstriction, which was related to the development of coronary artery disease. Glutamate-cysteine ligase (GCL) is an anti-acidification defense mechanism in mammalian cells. We are concerned about GCL gene polymorphism, GCL gene development, inhibition of GSH production, and risk factors for myocardial infarction. [Objective] GCL modifier subunit (GCLM) plays an important role in the production of anti-acidification enzymes in vivo. [Methods] In 156 cases of chest pain syndrome, the coronary artery endothelium-dependent tension reaction was investigated during coronary Angiography, Quantitative Coronary angiography and coronary blood flow. In some cases, Nitric Oxide Synthase (NOS) inhibits N-methyl L-arginine (L-NMMA) from injecting into coronary arteries and modulates NO activity in coronary arteries. To investigate the effects of the GCLM gene polymorphism (-588C/T) on coronary artery diameter and coronary blood flow measurements. [Results]GCLM gene polymorphism decreased NO activity in coronary artery endothelium, and decreased endothelium-dependent tension in coronary artery endothelium. The presence of GCLM gene polymorphism is associated with increased coronary endothelium-dependent stress response in smokers. A party, non-smokers, intentionally influence and influence [Conclusion] The susceptibility to coronary artery disease is higher in smokers and GCLM gene polymorphism.

项目成果

Shin-ichi Nakamura, et al.: "Polymorphism in glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with impairment of nitric oxide-mediated coronary vasomotor function."Circulation. 108・12. 1425-1427 (2003)

Shin-ichi Nakamura等人：“谷氨酸半胱氨酸连接酶修饰子基因的多态性与一氧化氮介导的冠状血管舒缩功能受损有关。”循环108・12。

Yuji Miyao, et al.: "Plasminogen activator inhibitor contributes to the coronary wall thickening in patients with angiographically normal coronary."Thromb Res.. 112・3. 123-129 (2003)

Yuji Miyao 等人：“纤溶酶原冠状动脉激活剂抑制剂导致血管造影正常的患者冠状动脉壁增厚。”112・3 (2003)。

Shun-ichi Koide, et al.: "Association, of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction."J Am Coll Cardiol.. 41・4. 539-545 (2003)

Shun-ichi Koide 等：“谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基基因多态性与冠状动脉血管舒缩功能障碍和心肌梗塞的关联”，J Am Coll Cardiol 41·4（2003）。