HIF-1システムががんの進展に果たす役割の探究

本年度は以下の結果を得た。1.ガン細胞はワールブルグ効果と総称されるような特異なエネルギー代謝経路を持つ細胞である。申請者らはすでに樹立細胞株を用いた研究によりPGK-1やGAPDHなどの解糖系酵素の発現が低酸素状態のみならず非低酸素状態でもHIF-1に依存している場合があることを見いだしている。本研究において、グルコース代謝経路と低酸素誘導性遺伝子発現にクロストーク現象が存在することを見いだした。2.固形ガンが進展するためには血管新生が必須である。この過程にVEGFとその受容体系が果たす役割が協調されてきた。申請者らはそれのみならずHIF-1がその他の血管新生因子であるagniopoietin-1,-2やPDGF-Bに加えVEGF receptorの共役因子の発現がHIF-1の支配下にあるという結果を得た。HIF-1システムを阻害することにより血管新生誘導能や細胞運動性(浸潤性)などが抑制できるかどうかの検討を行うために、HIF-1aやFIH-1を過剰発現した、またはRNAiを用いて発現抑制した細胞株を樹立した。3.私たちは既はヒトグリオブラトーマ由来の細胞株でFIH-1の遺伝子を含む染色体の領域が欠損している例を見い出している。またFIH-1はガン抑制遺伝子として知られているpVHL(フォンヒヒッペルリンド-蛋白質)と相互作用するを私たちは証明した。FIH-1が新規のガン抑制遺伝子である可能性も示唆されたのでこの可能性を追求した。4.FIH-1過剰発現細胞株、FIH-1ノックダウン細胞株を用いた移植ガン細胞のin vivo増殖性・浸潤性に対するHIF-1とFIH-1の関与の検討によりFIH-1が少なくとも癌の進展に少なくとも抑制的な効果を及ぼすことを示唆する結果が得られた。

本年度は以下の結果を得た。1.ガン細胞はワールブルグ効果と総称されるような特異なエネルギー代謝経路を持つ細胞である。申請者らはすでに樹立細胞株を用いた研究によりPGK-1やGAPDHなどの解糖系酵素の発現が低酸素状態のみならず非低酸素状態でもHIF-1に依存している場合があることを見いだしている。本研究において、グルコース代謝経路と低酸素誘導性遺伝子発現にクロストーク現象が存在することを見いだした。2.固形ガンが進展するためには血管新生が必須である。この過程にVEGFとその受容体系が果たす役割が協調されてきた。申請者らはそれのみならずHIF-1がその他の血管新生因子であるagniopoietin-1,-2やPDGF-Bに加えVEGF receptorの共役因子の発現がHIF-1の支配下にあるという結果を得た。HIF-1システムを阻害することにより血管新生誘導能や細胞運動性(浸潤性)などが抑制できるかどうかの検討を行うために、HIF-1aやFIH-1を過剰発現した、またはRNAiを用いて発現抑制した細胞株を樹立した。3.私たちは既はヒトグリオブラトーマ由来の細胞株でFIH-1の遺伝子を含む染色体の領域が欠損している例を見い出している。またFIH-1はガン抑制遺伝子として知られているpVHL(フォンヒヒッペルリンド-蛋白質)と相互作用するを私たちは証明した。FIH-1が新規のガン抑制遺伝子である可能性も示唆されたのでこの可能性を追求した。4.FIH-1過剰発現細胞株、FIH-1ノックダウン細胞株を用いた移植ガン細胞のin vivo増殖性・浸潤性に対するHIF-1とFIH-1の関与の検討によりFIH-1が少なくとも癌の進展に少なくとも抑制的な効果を及ぼすことを示唆する結果が得られた。